注射用頭孢美唑鈉致重度血小板減少1例的藥學監護

沈依婷 余 躍

頭孢美唑引起的不良反應有皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、肝功能異常等，引起血液系統的不良反應鮮有報道[1]。藥物介導的血小板減少起病急驟，伴隨較高出血風險，發現或處理不及時將給患者帶來生命威脅[2]。本文對1例婦科腹腔鏡手術圍手術期應用頭孢美唑引起的重度血小板減少癥進行分析，探討頭孢美唑所致的重度血小板減少癥的特點和防治策略，為臨床藥師對此類患者的藥學監護提供參考，保障用藥安全。

1 病歷摘要

患者，女，61歲，發現右附件占位10余年，為求手術治療，于2022年8月8日收入我院婦科。入院前10年患者體檢發現右附件占位，定期復查示右附件占位持續存在，未治療。2022年8月5日我院門診子宮附件彩色多普勒超聲檢查示右卵巢囊性占位、左側輸卵管積液，建議手術，遂入住我院。患者患高血壓10年，目前替米沙坦規律口服，血壓控制可，否認藥物食物過敏史，家族史無殊。入院體檢：體溫37.3 ℃，心率68次/min，呼吸18次/min，血壓117/75 mm Hg，體重指數22.8 kg/m2。神志清，心、肺、腹檢查未見異常，雙下肢無水腫。婦科檢查示外陰已婚已產式，陰道暢，宮頸萎縮，光滑，宮體前位，常大，質地中，活動可，右附件觸及約6 cm包塊，無壓痛，左附件未及明顯包塊。實驗室檢查：WBC計數5.1×109/L，中性粒細胞百分比66%，Hb 116 g/L，PLT計數116×109/L。盆腔磁共振檢查結果顯示右側附件區囊性腫塊，考慮右側卵巢囊腺瘤或囊腫可能，子宮小肌瘤，盆腔少量積液。肝、膽、胰、脾、腎彩色多普勒超聲檢查示肝小囊腫、右腎小囊腫。入院診斷：右附件占位，卵巢囊腫？左附件占位，輸卵管積液？高血壓。

2 主要治療經過

入院第2天（8月9日），行腹腔鏡下全子宮切除術+雙附件切除術+盆腔粘連分解術，手術經過順利，出血約50 mL。術后診斷：右卵巢囊腫，左輸卵管積液，子宮肌瘤，盆腔粘連。圍手術期預防感染予注射用頭孢美唑鈉1 g靜脈滴注，每天兩次。用藥1天后（8月10日），查血常規：WBC計數7.2×109/L，中性粒細胞百分比76%，PLT計數26×109/L，血小板壓積0.03%。查體患者全身無出血點，予密切監測，立即復查血常規，以排除檢驗誤差。當日復查：PLT計數34×109/L，血小板壓積0.04%。予重組人血小板生成素注射液1.5萬U皮下注射，每天1次，并請內科醫師與臨床藥師會診。內科醫生會診意見考慮繼發性血小板減少癥，必要時輸注血小板，完善檢查排除血液疾病。患者拒絕相關檢查。臨床藥師于病房內詢問患者相關血液學疾病病史，患者否認。通過病歷系統調閱患者近年血常規檢查結果，發現無明顯異常，故藥師考慮需首先排除藥物因素。梳理患者用藥情況，藥師懷疑血小板明顯減少與注射用頭孢美唑鈉有關。臨床藥師認同當前重組人血小板生成素的治療，并建議停用注射用頭孢美唑鈉，醫師采納。8月11日復查：PLT計數11×109/L，血小板壓積0.01%，查體患者雙下肢點狀散在出血點，予輸注血小板10 U。8月12日復查：PLT計數32×109/L，血小板壓積0.04%，全身未見新發出血點。8月12日因患者低熱，予鹽酸莫西沙星片0.4 g口服抗感染，每天1次，服用至8月15日。8月15日復查：PLT計數53×109/L，血小板壓積0.07%，予停用重組人血小板生成素注射液。8月16日復查：PLT計數87×109/L，血小板壓積0.11%，患者無明顯陰道出血，無發熱、無腹痛腹脹，一般情況好。患者要求出院，囑門診復查。8月20日門診復查：PLT計數294×109/L，余無異常。

3 用藥分析及藥學監護

3.1 注射用頭孢美唑致重度血小板減少的相關性分析

頭孢美唑為頭霉素類抗生素，已報道的血液系統不良反應有白細胞、粒細胞減少及紅細胞減少等[3]。通過檢索PubMed、中國知網、萬方數據庫（截至2022年10月31日），頭孢美唑引起血小板減少的不良反應有1例報道。劉紅霞等[4]報道1例7月齡女性患兒，體質量8.5 kg，使用頭孢美唑0.5 g靜脈滴注治療，首次輸注結束后，發現出血點，PLT計數11×109/L，停藥，并予靜注人免疫球蛋白治療，血小板逐漸上升，未再有新發出血點，3天后PLT計數上升至149×109/L。本例患者于婦科腹腔鏡手術圍手術期使用頭孢美唑預防感染，用藥前血小板接近正常，用藥1天后，PLT計數急劇下降至26×109/L；停藥1天查PLT計數11×109/L；停藥2天后，PLT計數上升至26×109/L；停用頭孢美唑鈉7天后，PLT計數上升至87×109/L，出院；停藥11天后，查血小板已恢復正常范圍，住院期間予“輸注血小板、重組人血小板生成素注射液皮下注射”對癥治療。調閱患者既往血常規檢查，血小板無殊，且患者出院后來院復查，PLT計數在正常范圍內，可排除原發血液系統疾病引起血小板減少。大型手術患者術中及術后大量出血，引起血小板消耗過度，亦可引起血小板減少，然而該患者術中出血約50 mL，術后未見明顯出血，排除手術因素引起血小板減少。另，嚴重感染也可導致血小板減少，但該例患者感染指標尚可，無嚴重感染指征。分析同期并用藥品，該患者長期規律服用替米沙坦片，出院后仍持續服用，未引起血小板減少，不考慮血小板減少由替米沙坦片引起。8月12—15日服用莫西沙星片，亦與血小板減少的發生無合理時間關系。查詢注射用頭孢美唑鈉說明書，不良反應項提及發生率＜0.1%的血液系統不良反應有紅細胞減少、血小板減少，且用藥與不良反應存在合理的時間關系。因此，考慮該患者血小板減少由頭孢美唑引起可能性大。根據《中國成人血小板減少癥急診管理專家共識》[5]，本例患者PLT計數最低降至11×109/L，屬于重度血小板減少。

3.2 注射用頭孢美唑鈉致血小板減少的機制

引起藥源性血小板減少的常見抗菌藥物有利奈唑胺、頭孢曲松、頭孢他啶、萬古霉素等[2]。頭孢美唑導致血小板減少在臨床工作中較為少見，其機制尚不明確。藥物引起的血小板減少可能是由于藥物具有抗原性，進入體內產生免疫性抗體，通過抗原抗體免疫反應，致血小板破損，從而減少血小板數量[6]。藥物介導的免疫性血小板減少常伴有較高的出血風險，藥物誘導的血小板減少通常在停藥后5～7天內緩解[2，5]。

3.3 患者重度血小板減少的處理

藥物引起的急性血小板減少發生時，宜停用一切可疑藥物[5]。因此，藥師在考慮血小板明顯減少與頭孢美唑有關時，建議臨床醫師立即停用，這是一切后續治療的基礎。同時，需監測血小板指標，密切觀察出血風險，及時治療，預防可能的出血。患者PLT計數下降至11×109/L時，血小板水平過低，且雙下肢散在出血點，予單次輸注血小板10 U[7]。無輸血不良反應發生。輸注一次血小板后，第二天復查PLT計數升至32×109/L，提示血小板輸注有效。本例患者在血小板減少期間，予重組人血小板生成素治療。血小板生成素是一種刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，從而可升高血小板數目。重組人血小板生成素與內源性血小板生成素具有相似升高血小板作用，僅用于血小板減少及臨床狀態具有增加出血風險的患者，不應用于試圖使血小板升至正常數值的目的。用藥過程中PLT計數≥100×109/L或較用藥前升高50×109/L時應停止使用[8]，過量使用可導致血小板過度增加而并發血栓形成。本例患者使用重組人血小板生成素后，PLT計數總體呈上升趨勢，治療5天后，PLT計數上升至53×109/L，藥師提醒臨床適時停用重組人血小板生成素，并持續監測血常規，醫師采納。

綜上，注射用頭孢美唑鈉是臨床常用的抗菌藥物，罕見其引起血小板減少的不良反應。因此，在患者血小板數值下降時，臨床醫生容易忽視頭孢美唑的影響。而藥源性血小板減少通常表現為短時間內血小板數值的快速減少，并伴隨較高出血風險，及時分析、判斷血小板下降與藥物使用的相關性尤為重要。臨床藥師應加強應用頭孢美唑過程中出現不良反應的藥學監護，提醒臨床醫師監測血常規，如發現血小板減少，需警惕是否由使用頭孢美唑引起，應立刻停用可疑藥物，積極治療。