調強放射治療局部晚期鼻咽癌489例遠期預后影響因素及晚期安全性研究

胡丹，陳志杰，林燕彬，黎榮光，張漢雄

作者單位：梅州市人民醫院頭頸放療科，廣東 梅州514031

鼻咽癌是臨床常見惡性腫瘤之一，世界范圍內每年新發病例超過8萬例，且多發于我國南方地區，整體病死率（0.7/10萬）亦高于全球平均水平［1］。近年來，調強放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）已成為初治局部晚期鼻咽癌主要治療手段，而5年總生存（OS）率被證實可超過75%［2-3］；但對于初治局部晚期鼻咽癌接受IMRT治療后遠期預后影響因素及晚期損傷研究相對較少，且不同研究間結論差異較大［4-5］。本研究通過評價IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌遠期預后影響因素及安全性，旨在為后續優化鼻咽癌臨床治療方案提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2012年1月至2017年12月于梅州市人民醫院行IMRT的局部晚期鼻咽癌病人共489例。納入標準：①病理組織學檢查確診鼻咽癌；②符合美國癌癥聯合委員會第八版臨床分期Ⅲ期及ⅣA期標準；③初次接受治療；④完成全程IMRT；⑤臨床資料完整。排除標準：①復發或轉移病例；②合并第二原發腫瘤；③無法耐受放化療；④拒絕治療或隨訪。本研究經梅州市人民醫院醫學倫理委員會審核批準（批號：梅市倫審2019-C-87）

1.2 方法

1.2.1 治療方案 鼻咽癌IMRT的體位固定為自然仰臥體位下，以頭頸肩一體熱塑面罩固定頭頸部。定位完成后行CT掃描，掃描范圍自頭頂皮膚開始向下掃描至氣管分叉水平，掃描層厚3 mm。根據國際輻射單位和測量委員會相關報告標準勾畫靶區及危及組織器官［6］，根據電子鼻咽喉鏡、鼻咽+頸部增強磁共振等檢查資料將鼻咽部腫瘤和區域轉移淋巴結分別確定為鼻咽大體腫瘤體積和頸部轉移淋巴結大體腫瘤體積，外擴3 mm確定為鼻咽計劃腫瘤體積（PTVnx）和頸部轉移淋巴結計劃腫瘤體積（PTVnd）；PTVnx和PTVnd處方劑量為70～74 Gy/30～33 F，應覆蓋≥99%靶體積，且＞110%處方劑量體積＜20%。根據美國放射腫瘤協作組標準確定危及器官限定劑量。化療方案是以鉑類為基礎的單藥同期化療或聯合其他化療藥物。

1.2.2 隨訪情況 隨訪截止時間為2022年3月，采用門診復查或電話溝通方式完成隨訪。治療結束后前36個月每3個月復查1次，之后每6個月復查1次；記錄局部區域控制、無復發生存（recurrence-free survival，DFS）率及OS數據，其中DFS指治療開始至出現疾病復發或任何原因導致死亡的時間；OS指治療開始至任何原因導致死亡或隨訪截止時間；晚期（放療結束3個月以后）安全性評估依據美國腫瘤放射協作組晚期放射損傷分級標準［7］。

1.3 統計學方法 選擇SPSS 22.0軟件處理數據；單因素分析比較采用χ2檢驗，以例（%）表示；多因素分析采用Cox回歸模型；采用行Kaplan-Meier法計算5年局部區域控制率、DFS率及OS率；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪生存情況和復發轉移情況分析 中位隨訪時間為90.0（8.0～110.0）個月，5年局部區域控制率為92.64%（453/489），5年DFS率為84.05%（411/489），5年OS率為91.00%（445/489）。隨訪過程中死亡65例，其中因局部區域復發死亡25例，因遠處轉移死亡35例，因其他事件死亡5例。隨訪過程中出現骨轉移14例，肺轉移7例，肝轉移6例，淋巴結轉移6例，多器官組織轉移24例。

2.2 晚期損傷情況分析 489例病人晚期出現口干、聽力下降、皮膚軟組織纖維化、吞咽困難、放射性腦損傷、視力下降例數分別為71例，68例，81例，10例，16例，1例，中位發生時間分別為放療結束后4（3.0～5.0）個月，6.5（4.0～9.0）個月，11.5（7.0～16.0）個月，9.5（6.0～13.0）個月，20.0（11.0～29.0）個月，19.3（13.0～25.5）個月。其中3～4級不良反應包括：3級皮膚及皮下軟組織萎縮6例，3級放射性腦損傷3例，3級視力下降1例。3～4級晚期損傷發生率為2.04%（10/489）。

2.3 IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌預后影響因素單因素分析 臨床分期均與5年局部區域控制率有關（P＜0.05）；性別、EB DNA拷貝數、臨床分期、N分期均與5年DFS率有關（P＜0.05）；年齡、EB DNA拷貝數、臨床分期及N分期均與5年OS率有關（P＜0.05）。見表1。

表1 調強放射治療局部晚期鼻咽癌489例預后影響因素單因素分析/例（%）

2.4 IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌預后影響因素多因素分析 Cox模型多因素分析結果顯示，臨床分期是5年局部區域控制率獨立影響因素（P＜0.05）；性別、年齡、吸煙和EB DNA拷貝數均是5年DFS率獨立影響因素（P＜0.05）；年齡、N分期和EB DNA拷貝數均是IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌病人5年OS率獨立影響因素（P＜0.05）。見表2，3。

表2 調強放射治療局部晚期鼻咽癌489例預后影響因素的Cox模型自變量和因變量的分組及賦值

表3 調強放射治療局部晚期鼻咽癌489例預后影響因素多因素分析

3 討論

IMRT治療初治局部晚期鼻咽癌已被證實在療效及安全性方面優于常規放療技術，同時隨著IMRT技術不斷普及，病人生存時間顯著延長［8］；但對于接受IMRT治療初治局部晚期鼻咽癌病人隨訪生存及不良反應發生情況，發現預后不良因素，為后續對鼻咽癌一線治療方案制定提供更多依據仍有較大的研究意義［9］。本次研究489例病人中位隨訪時間為90.0（8.0～110.0）個月，結果顯示5年局部區域控制率為92.64%（453/489），5年DFS率為84.05%（411/489），5年OS率為91.00%（445/489），進一步證實IMRT在初治局部晚期鼻咽癌病人治療中的重要價值。

中山大學腫瘤防治中心報道回顧分析868例鼻咽癌同步化療調強放射治療臨床資料，結果顯示病人5年無局部復發生存率和無進展生存率分別為91.8%、77.0%［10］，這與本研究結果較為接近；但與部分大樣本回顧性研究相比，本研究一線IMRT治療后5年OS率更低［11-12］，筆者認為可能原因包括：本研究中雖然入組均為Ⅲ期和ⅣA期的局部晚期鼻咽癌病人，但是入組病例中N2～N3期鼻咽癌占比更高；本地區鼻咽癌預防及篩查意識相較于廣東其他高發地區往往不足，故晚期人群占比較高。

本研究納入489例病人治療失敗及死亡主要原因為遠處轉移；已有研究提示，盡管IMRT技術可在一定程度上提高鼻咽癌局部控制率，但在預防遠處轉移發生方面作用局限［13］。有報道證實，同步放化療可顯著提高晚期鼻咽癌局部區域控制率、OS率及DFS率［14-15］。本次研究結果中單因素分析及多因素分析均未證實這一結論，筆者認為這可能與本研究單純放療和放化綜合治療病例數相差較大有關，后續仍有待更為嚴謹及大樣本研究確證。

已有研究認為局部晚期鼻咽癌病人N分期可能與遠處轉移有關，但亦有不同觀點［10，16］；故如何準確預測局部晚期鼻咽癌遠處轉移發生風險仍有待進一步研究證實。本次研究結果中，EBV DNA拷貝數是影響局部晚期鼻咽癌病人OS率和DFS率獨立影響因素，與既往研究結果一致［17］。有研究表明，EBV DNA拷貝數的高低對治療方案的強度選擇及病人的預后評價有一定的臨床指導意義［18］。

本研究單因素和多因素分析結果提示，性別是影響局部晚期鼻咽癌病人5年DFS率的獨立影響因素。以往研究對于性別是否是局部晚期鼻咽癌病人預后的影響并無統一定論。有報道認為，性別可獨立預測鼻咽癌病人局部復發風險，另有研究認為45歲以內男性更易發生遠處轉移［19］；上述結果提示局部晚期鼻咽癌病情進展可能與男女基因及激素分泌水平有關。

本研究結果中局部晚期鼻咽癌病人一線接受IMRT資料后隨訪5年晚期損傷以1～2級為主，尤以聽力下降、皮膚軟組織纖維化及口干等最為常見。既往研究結果提示，生存5年以上鼻咽癌病人中接近85%存在程度不一晚期損傷，口干、聽力下降及皮膚損傷發生率與本研究結果相符［20］。有報道認為，放療晚期損傷與鼻咽癌分期有關，絕大部分見于Ⅲ～Ⅳ期［21］，這可能與這此類人群正常組織接受放療劑量較高有關。相較于傳統三維適形放療，IMRT通過計算機優化算法，劑量分布于靶區適形度獲得極大改善，對靶區給予足夠劑量照射的同時，降低周圍正常組織的照射劑量，這對于在保證療效的同時減輕放射性損傷具有重要意義。臨床實踐中筆者認為對于鼻咽癌病人放療計劃應該盡可能降低唾液腺和咽縮肌的照射劑量和范圍，降低晚期口干和吞咽困難發生風險，同時可采用含鹽和小蘇打的漱口液以緩解口干癥狀；通過持續頸部運動鍛煉以預防或改善皮膚軟組織纖維化；考慮到鼻咽癌放療難以避開顳葉下極、腦干及頸段脊髓，放射性腦損傷、聽力及視力下降等問題嚴重困擾著病人，故提高靶區適形度將是后續探索的重點方向［22］。本研究局限：屬于單中心回顧性報道，所得結論存在選擇偏倚可能；整體隨訪時間還有待進一步延長，評估更遠生存預后及潛在影響因素。

綜上所述，IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌遠期預后與多種因素有關，包括性別、年齡、EBV DNA拷貝數及分期情況，而隨訪晚期損傷以1～2級為主。