分泌超高血清甲胎蛋白的胃肝樣腺癌1例

王承霞，夏雷，王曉，莫冬萍

作者單位：江蘇省腫瘤醫院、南京醫科大學附屬腫瘤醫院、江蘇省腫瘤防治研究所，a檢驗科，b病理科，cCT室，江蘇 南京210009

胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，發病率和病死率均居前列［1］。而胃肝樣腺癌（HAS），是胃癌中特殊且少見的類型，發病率極低，僅為0.3%～1.0%［2］。HAS在組織形態學上同時具有腺癌和肝細胞樣分化特征，由日本學者于1986年報告而得名［3］。HAS主要好發于中老年男性，臨床表現無特異性，與普通胃癌相比，惡性程度高，早期常伴有淋巴結及肝臟轉移，預后極差。本研究報告1例分泌超高血清甲胎蛋白（AFP）的胃肝樣腺癌老年病人。

1 資料與方法

1.1 一般資料 男，70歲，因“發現胃小彎部腺癌1周”于2021年10月22日入江蘇省腫瘤醫院。2021年10月14日病人出現心悸頭暈，伴惡心，無嘔吐、腹痛、腹脹等不適，后解黑便兩次，遂到當地醫院，行胃鏡檢查提示：胃小彎側見巨大潰瘍，延及胃角及部分體小彎。病理提示“胃小彎”腺癌，Lauren分型：混合型。顱腦+全腹部CT檢查提示：兩側基地節區、側腦室旁腔隙性梗死及缺血灶。老年性腦改變，透明隔腔增寬。胃竇胃壁不規則增厚，肝胃間隙及腹膜后多發腫大淋巴結，考慮轉移，AFP＞1 000 μg/L。門診擬“胃癌”收住入院。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 家族史、既往史 病人無腫瘤家族史，既往無肝炎、肝硬化病史，因消化道出血，有輸血史，嗜煙嗜酒50余年，發病以來，病人一般狀態良好，飲食正常，大小便正常，睡眠正常，體質量無變化。

1.3 診療經過

1.3.1 診斷依據 入院完善相關檢查，血常規結果提示：白細胞計數6.55×109/L，血紅蛋白91 g/L，紅細胞計數3.52×1012/L；肝癌三項結果提示：AFP為9 950 μg/L，甲胎蛋白異質體（AFP-L3）為1 290 μg/L，AFP-L3%為12.96%，異常凝血酶原（DCP）為215.9 μg/L；其他腫瘤指標、甲狀腺功能、凝血常規未見明顯異常；肝功能指標正常；肝炎標志物陰性。會診外院病理片示，竇小彎活檢：浸潤性癌，傾向腺癌；胃活檢免疫組化結果：神經細胞黏附分子CD56-，嗜鉻素A少量+，突觸素Syn（-），人表皮生長因子受體2（Her-2）（-），上皮性鈣黏附蛋白（E-cad）+++，程序性死亡配體-1（PD-L1）（NXR003）聯合陽性評分（combined positive score，CPS）評分=10，胸苷酸合成酶（TS）+20%，程序性死亡分子-1（PD-1）（-），人胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TP）+10%，增殖指數（Ki-67）+++90%，抑癌基因P53錯義突變型，錯配修復基因PMS2+，錯配修復基因MSH2+，錯配修復基因MSH6+，錯配修復基因MLH1+。診斷：胃活檢為低分化腺癌（圖1）。上腹部MR平掃+增強：胃竇癌侵犯胃壁全層，伴腹腔多發淋巴結腫大及稍腫大；右腎囊腫；腹膜后小淋巴結；余上腹部未見明顯占位征象（圖2）。會診外院CT片示：胃竇、胃小彎側胃壁增厚強化，符合癌征象，伴漿膜面及周圍脂肪間隙受侵，瘤旁、肝胃韌帶間、胰腺周圍、腹腔干旁多發淋巴結轉移。根據病史、病理、影像學檢查，該病人確診為：胃惡性腫瘤，腺癌，美國東部腫瘤協作組（ECOG）：1分，cTNM：TxN2M0。

圖1 胃活檢免疫組織化學染色結果（×200）

圖2 胃肝樣腺癌1例磁共振成像影像學檢查結果：A為T2WI示腫大淋巴結呈高信號；B為T2WI示病灶及腫大淋巴結呈高信號；C為病灶處DWI呈高信號；D為ADC呈低信號；E～F為磁共振成像增強，胃竇胃壁明顯不規則增厚伴強化

1.3.2 治療過程 病人局部多發淋巴結轉移，建議行轉化治療。考慮病人高齡，且有消化道出血風險，暫不考慮三藥聯合和需要使用激素的紫杉類藥物，且病人拒絕深靜脈置管，與病人家屬溝通后，擬行SOX（第1天給予奧沙利鉑225 mg治療+第1～14天給予替吉奧60 mg治療，1天2次，）方案化療，于2021年10月26日進行首次化療，化療過程順利，耐受可。2021年11月16日復診，肝癌三項提示：AFP為14 048 μg/L，AFP-L3為2 234 μg/L，AFP-L3%為15.90%，DCP為17.30 μg/L，第2天予SOX方案化療。3周后（12月8日）復診血常規：白細胞計數4.62×109/L，血紅蛋白86 g/L，紅細胞計數3.63×1012/L；肝癌三項：AFP為10 650 μg/L，AFP-L3為1 555 μg/L，AFPL3%為14.60%，DCP為40.03 μg/L；其他指標無明顯異常。復查CT：胃角及胃竇部仍見病灶，腹腔多發腫大淋巴結；肝、胰、脾、左腎未見明顯占位（圖3）。建議加用免疫治療。12月10日予SOX方案第3次化療。化療后19 d（12月29日）血常規：白細胞計數3.94×109/L，血紅蛋白93 g/L，紅細胞計數3.72×1012/L；肝癌三項：AFP為16 375 μg/L，AFP-L3為2 541 μg/L，AFP-L3%為15.51%，DCP為35.76 μg/L。免疫組織化學：PD-L1（NXR003）CPS評分=10，再次建議加用免疫治療。于2021年12月31日，SOX化療方案（前1天給予信迪利單抗200 mg免疫治療+第1天給予奧沙利鉑225 mg治療+第1～14天給予替吉奧60 mg治療，1天2次）方案化療，化療過程順利。

圖3 胃肝樣腺癌1例腹部增強CT檢查結果：A為CT增強軸位示肝胃間隙腫大淋巴結；B為CT增強軸位示胃竇部病灶

2 結果

該病人從2021年10月22日入院至12月29日經過腫瘤化學治療3個周期，AFP以及AFP-L3仍然居高不下，結合MRI和CT報告，未見肝區占位征象，在排除胃癌及肝癌雙原發癌的可能，進一步對胃病理切片進行免疫組化檢測，結果顯示：人類婆羅雙樹樣基因（SALL4）（+++），磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC3）（+++），共同型急性淋巴細胞白血病抗原（CD10）（散+），尾型同源盒基因（CDX-2）（-），AFP（散+），符合肝樣腺癌（圖4），故考慮該病人為HAS。HAS的治療目前暫無統一的標準，且與胃腺癌伴或不伴肝轉移的治療并無明顯區別［4］。該病人在接受免疫治療后，于2022年1月17日復診，肝癌三項提示：AFP為8 026 μg/L，AFP-L3為1 470 μg/L，AFPL3%為18.32%，其他指標無明顯異常。化療后復查CT示：胃角胃竇病灶較前稍退縮，腹腔及腹膜后多發腫大淋巴結較前縮小不明顯，肝、胰、脾、左腎未見明顯占位。于2022年1月20日，2月25日繼續（前1天給予信迪利單抗200 mg免疫治療＋第1天給予奧沙利鉑225 mg治療+第1～14天給予替吉奧60 mg治療，1天2次）方案化療，化療過程順利。于3月22日，AFP降至157 μg/L。

圖4 胃病理組織免疫組織化學染色結果（×200）：4A為腫瘤呈SALL4陽性反應；4B為腫瘤呈GPC3陽性反應；4C為腫瘤呈CD10陽性反應；4D為腫瘤呈AFP陽性反應

3 討論

HAS是臨床上一種非常罕見［5］，但惡性程度很高的胃部腫瘤［6］，70%～80%的病人AFP升高，可發生于胸腺、胃、胰腺、肺、子宮、膀胱等器官，其中最常見的部位是胃。HAS好發于老年男性，原發灶多位于胃竇部，其次是胃體部，賁門部少見，胃鏡下以潰瘍型病變為主［7］，侵襲性極強，病人易出現肝臟和淋巴結的轉移，預后極差，出現死亡的概率相對較高［8-10］。有學者對328例HAS病人回顧性分析發現，45.6%的病人是胃竇部病變，男性占77.0%，80.6%的病人血清AFP水平升高，69.6%血管侵犯，78.4%和36.9%病人出現淋巴結轉移和術前遠處轉移，5年無病生存期DFS和疾病特異性生存期DSS分別是20.7%和29.2%，與普通胃癌相比，HAS表現出明顯的臨床病理學特征和更差的預后［7，11］。

3.1 診斷和鑒別診斷 本例病人為HAS的好發人群，以非特異性消化道癥狀為主要表現，病變發生在HAS好發部位胃竇部，胃鏡見胃小彎側巨大潰瘍，延及胃角及部分體小彎，胃活檢提示低分化腺癌；上腹部MR平掃+增強提示胃竇癌侵犯胃壁全層，伴腹腔多發淋巴結腫大及稍腫大，腹膜后小淋巴結；全腹部增強CT提示胃角及胃竇部見病灶，腹腔多發腫大淋巴結；初步診斷為“胃惡性腫瘤，腺癌，ECOG；1分，cTNM：TxN2M0”。考慮該病人自身條件，先進行SOX化療方案3個周期，但是血清AFP（＞1 000 μg/L）濃度居高不下，引起我們關注，排除胃癌及肝癌雙原發癌的可能性，對胃病理組織進行免疫組化檢測，結果示：SALL4（+++），GPC3（+++），CD10（散+），CDX-2（-），AFP（散+），符合肝樣腺癌。HAS臨床表現不具有特異性，血清AFP增高是特征性表現，但并不是所有HAS均有此表現。病理活檢是HAS診斷的金標準，在病理切片中必須有胃腺癌分化區及肝細胞癌樣分化區兩個區域，二者之間相互移行過渡；肝轉移病灶排除原發性肝癌；免疫組織化學染色可在腫瘤細胞內可以檢測到AFP、肝細胞抗原1（Hep Par1）、SALL4、α1-抗胰蛋白酶（α-1-AAT）、α1抗糜蛋白酶（α-1-ACT）和GPC3等［12］。除了與普通胃癌肝轉移相鑒別，更重要的是與產甲胎蛋白胃癌（AFPGC）的鑒別。AFPGC定義為血清AFP＞20 μg/L或者免疫組化AFP陽性的胃癌。AFPGC鏡下表現至少包含3種不同形態的病理類型，包括肝樣，分化形態類似于HCC（55.6%～77.8%），胚胎性或卵黃囊來源的腫瘤類型（4.4%～11.1%）和胚胎胃腸型（11.1%～26.7%），其生存期比HAS病人長［7，13］。

3.2 免疫聯合化療 HAS的早期診斷及根治性手術切除是目前唯一治愈病人的手段。但是，HAS惡性程度高，早期容易發生轉移，部分病人在確診時已經失去手術機會，預后極差。Gaeta等［14］報道1例在幽門前區患有息肉樣腫塊的老年病人，通過免疫組化發現AFP、α-1-AAT、α-1-ACT以及Hep Par1為強陽性最終確診為胃肝樣腺癌，對早期發現和治療，延長病人生存時間具有重要意義。本例病人經過單純化療第4、5周期加用信迪利單抗免疫治療后，血清AFP濃度有所下降，胃角胃竇病灶較前稍退縮，腹腔及腹膜后多發腫大淋巴結較前縮小不明顯，肝、胰、脾、左腎未見明顯占位。在信迪利單抗免疫聯合治療第3個周期后，AFP降至157 μg/L。信迪利單抗是重組全人源免疫球蛋白G型抗PD-1單克隆抗體，通過結合PD-1并阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，解除免疫抑制效應，激活T細胞功能，增強T細胞對腫瘤細胞的免疫監視能力和殺傷能力，進而產生腫瘤免疫應答［15-16］。研究發現，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制藥聯合化療在治療非小細胞肺癌、食管癌、宮頸癌等方面療效顯著，PD-L1 CPS≥5病人免疫聯合化療對比單純化療死亡風險降低30%，2年總生存期提高12%［17］。本例老年病人PD-L1 CPS=10，接受信迪利單抗聯合化療藥物治療耐受可，療效穩定，血清AFP濃度明顯下降。在一項隨機、雙盲探索信迪利單抗聯合化療對比化療一線治療晚期胃/胃食管接合部腺癌的研究［18］中發現，在全人群和PD-L1 CPS≥5的病人中，與化療比較，信迪利單抗聯合化療表現出總生存期和無進展生存期獲益。

綜上所述，本例病人在后續的治療過程中，除了常規監測血清AFP外，同時定期復查腹部磁共振成像或CT，條件允許下盡快進行根治性手術切除，防止發生肝轉移。臨床診療過程中出現老年男性不典型上腹部不適，胃鏡及影像學出現胃部腫物、潰瘍、淋巴結轉移，同時出現無法解釋的AFP異常升高，應該考慮HAS的可能，盡早行組織病理檢查進行免疫組化染色，避免誤診和漏診，做到早發現、早治療，延長病人的生存期。