中樞性性早熟女童身體質量指數與骨齡、胰島素樣生長因子1、血清25-羥維生素D的相關性分析

張建，周紅娟，吳艷

作者單位：蘇州大學附屬張家港醫院兒科，江蘇 蘇州215000

隨著社會發展人們生活方式、飲食結構的變化，兒童青春發育年齡呈逐漸提前的趨勢，性早熟的發病率顯著升高。性早熟可導致女孩乳房發育甚至月經初潮的過早出現，骨骺早期融合，減少進一步的生長突增，降低最終身高，從而影響身心健康，故性早熟的早期診斷和合理治療非常重要。與此同時，目前全球范圍內肥胖的發病率急劇上升［1］，且有證據顯示肥胖是促進女童性腺軸啟動的主要原因之一［2］，能量調節紊亂是肥胖引起性早熟的可能機制。但目前關于肥胖對性早熟的影響及其機制尚不明確，且國內關于中樞性性早熟女童身體質量指數（BMI）與骨齡、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、25-羥維生素D［25（OH）D］的相關性研究并不多見。本團隊前期研究發現中樞性性早熟女童BMI與LH峰值呈顯著負相關［3］。故本研究在前期研究的基礎上通過檢測不同BMI中樞性性早熟女童的骨齡、IGF-1、25（OH）D水平，探討BMI對中樞性性早熟女童的骨齡、IGF-1、25（OH）D的影響，為性早熟的早期診斷和合理治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年12月因第二性征過早出現而至蘇州大學附屬張家港醫院兒童內分泌專科就診的158例年齡小于9歲的女童為研究對象，參照2015年中華醫學會內分泌遺傳代謝學組《中樞性性早熟診斷與治療共識》［4］，符合中樞性性早熟診斷標準的劃為中樞性性早熟組（90例），其余除乳房發育外無其他性征出現，骨齡、促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗檢測結果不符合中樞性性早熟（CPP）診斷標準者劃為單純性乳房發育組（68例）。并將中樞性性早熟組根據中國2～18歲兒童肥胖、超重篩查BMI界值點標準［5］進行分組：BMI＞第95百分位數為肥胖組，BMI位于同年齡、同性別的第85～95百分位數為超重組，BMI＜第85百分位數為正常體質量組。所有病兒監護人的知情同意，本研究獲得蘇州大學附屬張家港醫院倫理委員會批準（批號2016-12-001）。

排除標準：患肝臟、心臟、垂體、甲狀腺、腎臟、腎上腺等器質性疾病、內分泌遺傳代謝性疾病；曾服用對性腺軸有影響的藥物。

1.2 方法

1.2.1 體格指標檢測 所有女童由兒童內分泌專科醫生按照標準測量方法測量其身高、體質量，分別精確到0.1 cm、0.1 kg，計算身體質量指數［計算公式為BMI（kg/m2）=體質量（kg）/身高（m）2］。

1.2.2 實驗室檢查 158例女童均禁食8 h，于上午8：00時空腹靜息狀態下采集靜脈血，離心半徑22.5 cm，3 000 r/min，離心10 min后收集血清檢測，用化學發光免疫分析法檢測25（OH）D水平，用酶聯免疫方法（ELISA）檢測IGF-1。25（OH）D水平＜20 μg/L為缺乏，20 μg/L≤25［OH］D＜30 μg/L為不足，≥30 μg/L為正常［6］。

1.2.3 骨齡通過拍攝左手正位 X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），統一由本院專科醫師按GP圖譜法測算骨齡［7］。

1.3 統計學方法 使用SPSS 24.0統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量數據采用表示，多組計量數據組間比較采用方差分析，組間兩兩數據比較采用SNK-q檢驗。對BMI與骨齡、IGF-1、25（OH）D的相關性分析采用Pearson相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中樞性性早熟組與單純性乳房早發育組各指標比較 中樞性性早熟組BMI、骨齡、IGF-1均高于單純性乳房早發育組（P＜0.05），中樞性性早熟組25（OH）D低于單純性乳房早發育組（P＜0.05），見表1。

表1 中樞性性早熟組與單純性乳房早發育組各指標比較/

表1 中樞性性早熟組與單純性乳房早發育組各指標比較/

注：BMI為身體質量指數，IGF-1為胰島素樣生長因子1，25（OH）D為25-羥維生素D。

組別單純性乳房早發育組中樞性性早熟組t值P值25（OH）D/（μg/L）25.86±5.84 23.16±4.86-2.96 0.004例數68 90年齡/歲8.41±1.42 8.53±1.01 0.59 0.550 BMI/（kg/m2）16.836±2.218 17.617±2.626 2.27 0.024骨齡/歲8.81±1.13 10.01±1.44 5.12＜0.001 IGF-1/（μg/L）259.86±118.62 328.73±143.57 2.70 0.011

2.2 中樞性性早熟女童骨齡及血清激素水平分析 中樞性性早熟女童BMI、25（OH）D水平在三組間差異有統計學意義（P＜0.05），進一步進行各組間兩兩比較，結果顯示超重組和肥胖組25（OH）D均低于正常組（P＜0.05），且肥胖組25（OH）D也顯著低于超重組（P＜0.05）；骨齡、IGF-1在三組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 中樞性性早熟90例三組間各指標水平分析/

表2 中樞性性早熟90例三組間各指標水平分析/

注：BMI為身體質量指數，IGF-1為胰島素樣生長因子1，25（OH）D為25-羥維生素D。①與正常體質量組比較，P＜0.001。②與正常體質量組比較，P＜0.05。③與超重組比較，P＜0.001。

組別正常體質量組超重組肥胖組F值P值25（OH）D/（μg/L）26.505±5.377 23.197±3.558②16.395±3.254①③34.96＜0.001例數40 30 20 BMI/（kg/m2）15.436±1.035 17.521±1.031①20.892±1.552①③142.67＜0.001骨齡/歲10.04±1.44 9.84±1.36 10.18±1.61 0.35 0.704 IGF-1/（μg/L）300.600±149.561 330.900±134.483 381.750±135.646 2.19 0.118

2.3 中樞性性早熟女童BMI與各指標間相關性分析 中樞性性早熟女童BMI與骨齡、IGF-1水平呈正相關（分別r=0.23，P=0.031；r=0.35，P=0.001），與25（OH）D水平呈負相關（分別r=-0.71，P＜0.001）。

3 討論

胰島素樣生長因子是生長激素誘導靶細胞產生的一種具有促生長作用的多肽類物質，它是促進長骨干骺端成骨及軟骨細胞增殖、分裂的重要刺激因子；IGF信號通路在參與調節性成熟中也起重要作用。本研究結果顯示，中樞性性早熟組IGF-1、骨齡高于單純性乳房早發育組（P＜0.05），與Chang等［8］、He等［9］、葛青瑋、朱志穎［10］的研究報告相一致。一方面IGF-1通過自分泌、旁分泌等方式直接或間接刺激增強GnRH的分泌，如通過與垂體促性腺激素細胞表面表達的IGF-1R結合直接促進GnRH的分泌；已知KISS和MKRN3基因是青春期激活的始動信號，已有體內外實驗證實IGF-1可促進KISS1基因表達水平，故提示IGF-1在青春期啟動時間中發揮了調節作用［11-17］；另一方面，隨著中樞性性早熟病兒HPG軸功能提前啟動，分泌增多的性激素可直接加速IGF-1的合成，因此，血清IGF-1濃度在兒童發育中進入青春期后快速上升［10］，因此血清IGF-1水平或可以作為青春期啟動的信號。大多數關于肥胖兒童IGF-1水平的研究結果顯示BMI與IGF-1水平呈負相關［18-19］，本研究Pearson相關分析顯示BMI與IGF-1水平呈正相關，與上述結果存在差異，其原因可能是：①研究群體不同，本相關性分析主要是針對中樞性性早熟病兒，且大多為剛進入青春期，仍處于性激素刺激GH-IGF軸加速合成分泌期；②中樞性性早熟病兒樣本量小，且肥胖組大多為輕度肥胖病兒。有研究結果顯示輕度肥胖組IGF-1水平高于對照組［19］。本研究顯示BMI與骨齡呈正相關，與王婷等［20］的研究結果相一致，肥胖兒童由于過量的脂肪組織堆積可致雌激素失活減少、雄激素增多及芳香化酶活性升高，最終使雌激素增多，而雌激素是骨骺融合的主要決定因素［21］，從而加快骨齡的增長。然而IGF-1、骨齡在中樞性性早熟三組間差異無統計學意義，也提示血清IGF-1水平及骨齡提前或可以作為青春期啟動的信號，但性腺軸一旦啟動，IGF-1、骨齡受BMI的影響并不顯著。

現有證據表明，25（OH）D水平與許多疾病相關，包括免疫功能障礙，肥胖，代謝綜合征，胰島素抵抗，感染，癌癥，心血管疾病等。另外有研究顯示維生素D水平與中樞性性早熟啟動及初潮時間有關［22-23］，目前其作用機制尚不明確。本研究結果顯示，中樞性性早熟組25（OH）D低于單純性乳房早發育組（P＜0.05），與Zhao等［24］、周敬靜等［25］研究相一致。而且在中樞性性早熟組中25（OH）D不足比例高達93.7%，其中25（OH）D缺乏者占34.4%。其原因可能是由于CPP病兒性腺軸的提前啟動，雌激素水平隨之升高，促進成骨細胞的分化及增殖，加速骨骼成熟，從而促進血中25（OH）D的轉化，導致維生素D需求加大，血漿25（OH）D濃度降低。結合本研究結果中在中樞性性早熟女童中BMI與25（OH）D均呈負相關，超重組和肥胖組25（OH）D均顯著低于正常組，肥胖組25（OH）D也顯著低于超重組（P＜0.05），與Silvia等［26］、Pires等［27］研究相一致。肥胖者中25（OH）D水平較低的機制尚不清楚。其中一些研究表明，脂肪組織儲存和代謝維生素D，維生素D在脂肪組織中的大量隔離和維生素D代謝低下可能是肥胖病人維生素D不足的原因［28］。本研究顯示在性早熟兒童中25（OH）D不足及缺乏比例高，且25（OH）D水平隨著BMI的增加而降低，故在性早熟兒童特別是肥胖兒童治療中需重視維生素D的水平監測及補充。

綜上所述，本研究結果表明：中樞性性早熟女童IGF-1、骨齡明顯高于單純性乳房早發育組，中樞性性早熟女童中BMI與IGF-1、骨齡呈正相關，但在三組間差異無統計學意義，故提示血清IGF-1水平及骨齡提前或可以作為青春期啟動的信號，但性腺軸一旦啟動，IGF-1、骨齡受BMI的影響并不顯著。中樞性性早熟女童BMI與25（OH）D水平呈顯著負相關，且在性早熟兒童中25（OH）D不足及缺乏比例高，故在性早熟兒童特別是肥胖兒童的治療中需重視25（OH）D水平的監測及補充。