冠心病合并冠狀動脈鈣化的影響因素及列線圖預測模型建立

石麗媛，孫靜，荊飛闖

作者單位：河北中石油中心醫院心內一科，河北 廊坊065000

冠心病以動脈粥樣硬化斑塊的存在導致冠狀動脈血流受限為特征［1］。據報道，中國僅有約0.2%的成年人心血管處于健康狀態，冠心病病人達到1 100萬例，并是導致過早死亡的第二大原因［2］。冠狀動脈鈣化（CAC）是冠狀動脈粥樣硬化的標志物，其可以通過胸部計算機斷層掃描（CT）并采用Agatston評分進行量化［3］。CAC不僅與冠心病的發展和程度有關，還與冠心病的病死率有關［3］。因此，實現個體化預測冠心病病人合并CAC的發生風險至關重要。目前，探究冠心病病人發生CAC的危險因素，對于改善冠心病病人預后有重要意義，且是臨床研究熱點，而如何實現個體化精準預測冠心病病人合并CAC的發生風險，是亟待解決的問題。列線圖模型可以通過將某事件發生的危險因素整合在一起，從而實現個體化預測該事件發生的風險［4］。因此，本研究旨在分析冠心病合并CAC發生的獨立危險因素，構建預測CAC發生的列線圖模型，以期為臨床篩選高風險冠心病病人，盡早制定防治策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以河北中石油中心醫院2019年1月至2021年6月確診的390例冠心病病人為研究對象，符合1979年WHO有關冠心病的診斷標準，并結合臨床冠狀動脈CT造影（CTA）確診。根據CTA的Agatston法積分［5］將390例冠心病病人分為CAC組（305例，CAC評分＞0），非CAC組（85例，CAC評分=0）。CAC組男167例，女138例，年齡范圍40～75歲，年齡（62.85±7.68）歲，身體質量指數（BMI）（23.86±2.32）kg/m2；非CAC組男45例，女40例，年齡范圍40～75歲，年齡（55.29±8.42）歲，BMI（22.97±2.16）kg/m2。

納入標準：①首次確診，無心肌梗死病史；②能耐受CTA檢查者；③無感染性疾病、精神疾病或惡性腫瘤。排除標準：①鈣、磷代謝異常；②腎上腺、甲狀腺功能紊亂；③經皮冠狀動脈介入治療（PCI）史、冠狀動脈搭橋術史；④近期有服用降血脂藥物如阿托伐他等；⑤肝、腎功能障礙；⑥合并血液疾病、病毒性心肌炎、心律失常。病人或其近親屬知情同意，本研究經河北中石油中心醫院倫理委員會批準（批號201811-002）。

1.2 冠狀動脈CTA檢查 入組冠心病病人心率控制在70次/分以下，保持屏息狀態25～30 s，采用日本東芝雙源320排螺旋CT完成掃描，造影劑為優維顯370，自肘靜脈注射，從氣管隆突下方掃描至膈頂下方1 cm，0.6 mm厚度，最后將數據傳至影像工作站，采用SmartScore軟件Agatston積分系統計算鈣化積分。積分基本單位為每1 mm2，CT值≥400 Hu為4，300～399 Hu為3，200～299 Hu為2，130～199 Hu為1，峰值積分×鈣化面積=CAC評分。

1.3 研究方法

1.3.1 研究指標 由知悉研究內容的兩位護士，且具有3年以上護理經驗，收集入組研究對象以下臨床資料。（1）一般資料：年齡、高脂血癥、BMI、高血壓、吸煙、糖尿病、性別、飲酒。（2）臨床資料：入院時低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血肌酐、血清磷、總膽固醇、三酰甘油、血糖、尿酸、血清鈣、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等。

1.3.2 列線圖模型建立與驗證 通過單因素分析篩選出冠心病病人合并CAC的相關因素，隨后采用logistic回歸分析篩選出冠心病病人合并CAC的獨立危險因素；根據以上獨立危險因素建立預測冠心病合并CAC風險的列線圖模型，并對該模型進行驗證。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件處理數據，計量資料（年齡、BMI、三酰甘油、LDL-C等）均以描述，CAC組與非CAC組間比較行t檢驗；計數資料（性別、高脂血癥等）以例（%）描述，兩組間比較采用χ2檢驗。多因素logistic回歸分析影響冠心病合并CAC的獨立危險因素。將危險因素（LDL-C、高血壓、高脂血癥、年齡、糖尿病）引入R軟件（3.6.3），應用rms程序包構建預測冠心病合并CAC的列線圖預測模型。另作受試者操作特征（ROC）曲線計算曲線下面積評估列線圖模型區分度。采用校準曲線及Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估該模型預測冠心病合并CAC的準確度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠心病合并CAC的單因素分析 本研究390例冠心病病人中有305例合并CAC，發生率為78.21%。兩組間在性別、飲酒、吸煙、總膽固醇、HDL-C、三酰甘油、血肌酐、血清鈣、脂蛋白、血清磷、鎂、hs-CRP以及尿酸相比差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組病人高血壓比例、年齡、高脂血癥比例、BMI、LDL-C、血糖、糖尿病比例以及HbA1c相比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 冠心病390例合并冠狀動脈鈣化（CAC）的單因素分析

2.2 冠心病合并CAC的多因素logistic回歸分析以是否發生CAC作為因變量（未發生=0，發生=1），對單因素分析中差異有統計學意義的糖尿病、年齡、高血壓、BMI、高脂血癥、LDL-C、血糖以及HbA1c這8個因素進行賦值（見表2），納入多因素logistic回歸分析。結果顯示，年齡、高血壓、高脂血癥、LDL-C、糖尿病是影響冠心病合并CAC的獨立危險因素（P＜0.05）。最終得到公式：Z=0.119×年齡+0.861×高血壓+0.856×高脂血癥+2.032×LDL-C+1.033×糖尿病-13.968。見表3。

表2 冠心病合并冠狀動脈鈣化的影響因素的賦值方式

表3 冠心病390例合并冠狀動脈鈣化的多因素logistic回歸分析

2.3 預測冠心病合并CAC的列線圖模型建立 根據logistic回歸分析結果，繪制列線圖模型結果顯示：LDL-C水平增加0.2 mmol/L，列線圖模型評分上升9.5分；年齡增長5歲，列線圖模型評分上升14.6分；高血壓為22.3分，糖尿病為23.8分，高脂血癥為21.7分。列線圖預測值的實例：某病人LDL-C水平為2.80 mmol/L，年齡55歲，有高血壓，無糖尿病，無高脂血癥，則該病人的總評分為：62.5+43.0+22.3+0+0=127.8分，對應的合并CAC風險為0.84。詳見圖1。

圖1 預測冠心病合并冠狀動脈鈣化發生風險的列線圖模型建立

2.4 預測冠心病合并CAC的列線圖模型驗證ROC結果顯示，列線圖模型預測冠心病合并CAC發生風險的曲線下面積為0.85，95%CI：（0.81，0.90），約登指數為0.59，臨界值＞0.78，靈敏度為79.00%，特異度為80.00%，表明該列線圖模型區分度較好，見圖2。繪制校準曲線以及采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估準確度，校準曲線斜率接近1（圖3），表明該模型預測冠心病病人發生CAC風險與實際風險一致性良好，且Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=7.22，P=0.513，說明該列線圖模型具有較好校準度。

圖2 列線圖模型預測冠心病合并冠狀動脈鈣化發生風險的ROC曲線

圖3 列線圖模型預測冠心病合并冠狀動脈鈣化發生風險的校準曲線

3 討論

冠心病仍是全球病死率較高的一種疾病，其基本病理變化是冠狀動脈粥樣硬化。CAC是指鈣鹽在冠狀動脈血管壁的沉積，并且為冠狀動脈粥樣硬化疾病的重要標志，對預測冠心病病人臨床預后、總冠狀動脈斑塊負荷及心血管事件有重要價值［3，6］。CAC嚴重心肌梗死和冠狀動脈猝死風險增加。此外，嚴重鈣化病變病人在心血管介入治療時也較為棘手，增加手術難度，術后臨床結局也較差，包括增加手術失敗風險、增加冠狀動脈夾層比例，甚至增加長期病死率風險［7-8］。一項有關冠狀動脈風險發展的研究發現，CAC評分為1～19分、20～99分以及≥100分的病人在隨訪12.5年中，冠心病的發病率和病死率分別增加2.6倍、5.8倍和9.8倍［9］。本研究390例冠心病病人中有305例合并CAC，發生率為78.21%。對冠心病合并CAC發生的危險因素進行探究，對于早期防治CAC發生有重要指導意義。

隨著生活習慣轉變及老齡化加劇，近年來冠心病發病率仍在增加，CAC發生率也逐漸增加，如何更好預測冠心病病人發生CAC風險成為關鍵問題［10］。本研究通過單因素和多因素logistic回歸分析發現，高脂血癥、年齡、糖尿病、LDL-C、高血壓是影響冠心病合并CAC的獨立危險因素，這與既往研究結果一致［11］。列線圖模型相較于logistic回歸分析具有更直觀、更生動、更簡單的優點，實現預測結果的個體化、可視化、量化，達到臨床良好預測效果［4］。目前，已有學者將列線圖模型應用于預測急性冠脈綜合征病人PCI后血運重建，冠狀動脈擴張癥病人5年心血管不良事件、老年穩定性冠心病病人認知衰弱風險［4，12-13］。然而，還未有關應用列線圖模型預測冠心病合并CAC的報道。本研究基于上述獨立影響因素構建預測冠心病病人合并CAC發生風險的列線圖模型，有助于臨床工作者結合病人自身情況直觀地分析以上因素不同水平狀態對冠心病病人合并CAC的影響權重，以識別高風險病人并盡早預防。

研究顯示，CAC隨年齡增長而增加，在40～49歲人群中發生率為50%，60～69歲人群中發生率為80［14］。本研究結果發現，年齡增長5歲，對應列線圖模型增加14.6分。隨著年齡增加，冠心病血管衰老不斷加重，而衰老會通過誘導血管平滑肌細胞（VSMC）的成骨轉化、內皮細胞釋放囊泡、重塑細胞外基質、磷代謝失衡、DNA損傷、炎癥反應和減少抗衰老因子表達來促進血管鈣化［15］；年齡增長的同時，骨組織吸收鈣離子能力減弱，血液循環中鈣離子增多，這也導致鈣鹽在血管內壁沉積，從而引起CAC［16］。本研究中糖尿病增加列線圖模型評分23.8分，可能是由于糖尿病病人體內的高血糖和胰島素抵抗通過增加檸檬酸循環中的葡萄糖氧化來增加氧化應激，一方面氧化應激會上調Runt相關轉錄因子-2并促進VSMC鈣化；另一方面在高氧化應激和高血糖狀態下，內皮通透性增加，VSMC處于促鈣化因子及高血糖環境中，而腫瘤壞死因子-α會誘導骨形態發生蛋白-2的產生，從而推動VSMC的成骨和鈣化［14，17］。石麗媛等［6］研究發現高血壓是冠心病合并CAC的獨立危險因素。本研究中高血壓增加列線圖模型評分22.3分。原因可能是：冠心病合并原發性高血壓的血壓增高會引起血管內皮損傷、血管功能障礙，內膜對脂質通透性增加，促進動脈粥樣硬化斑塊中骨細胞樣細胞形成，Runt相關轉錄因子2（Runx2）、性別決定區Y框蛋白等骨相關蛋白表達，誘導血管礦化過程，從而導致血管鈣化發生［16，18］。高脂血癥增加列線圖模型評分21.7分，分析其原因：高脂血癥能夠誘導白細胞介素增強子結合因子3（ILF3）上調表達，ILF3通過正向調控骨形態發生蛋白2水平并激活Smads信號通路來誘導Runx2的轉錄，同時ILF3抑制轉錄激活1表達，從而促進Runx2核轉位并調節成骨分化，從而促進動脈粥樣硬化鈣化［7］。本研究結果表明LDL-C是冠心病病人合并CAC的獨立危險因素，LDL-C每增加0.2 mmol/L水平，列線圖模型評分增加9.5分，相應合并CAC發生風險增加，可能是LDL-C能夠驅動VSMC分化為成骨細胞，進而刺激血管鈣化［19］。針對列線圖模型所示冠心病病人合并CAC的危險因素，除不可控因素年齡外，臨床醫護人員應加強對基礎疾病如高血壓、糖尿病及高脂血癥的篩選和管理，對患有高血壓、糖尿病及高脂血癥病人在診治過程中給予特別關注，嚴格把控藥物使用；對未合并高血壓、糖尿病及高脂血癥病人需要積極做好預防工作。對于LDL-C異常增高的病人臨床醫護人員需要高度重視，結合臨床檢查盡早診斷，以降低CAC發生風險。

此外，本研究進一步對列線圖進行驗證，結果顯示校準曲線斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗χ2=7.22，P=0.513，表明此模型的準確度較好；ROC曲線顯示其預測冠心病合并CAC的曲線下面積為0.85，說明該模型區分度較好。本研究根據列線圖模型評分能計算出病人各自并發CAC的風險，假如某冠心病病人列線圖得分為129分，對應CAC預測概率為0.79，高于預測模型的高危臨界值0.78，則該病人屬于CAC發生的高危人群，應對該病人給予重點關注，從而有效減少CAC發生。

綜上所述，本研究結果表明高血壓、年齡、高脂血癥、LDL-C以及糖尿病是冠心病病人合并CAC發生的獨立危險因素。本研究建立的冠心病合并CAC的列線圖預測模型具有較好區分度及準確度均較好，預測高危臨界值為0.78，將為臨床醫護人員評估冠心病病人合并CAC風險及制定治療方案提供參考，具有臨床推廣應用價值。然而，本研究納入冠心病病人樣本量有限，所研究的影響因素有限，不排除結果存在偏倚；所構建模型僅進行內部驗證，未納入新的數據集進行外部驗證，難以排除過擬合情況；下一步采用多中心研究方法，結合臨床實踐完善預測冠心病合并CAC發生風險的列線圖模型，以期能早日用于臨床。