低血漿白蛋白對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

董露露，蔣 艷，鄒素蘭，胡 楠，楊旭萍，凌 靜（常州市第一人民醫院藥學部，江蘇 常州 213000）

丙戊酸鈉（valproic acid，VPA）是臨床廣泛使用的廣譜抗癲癇藥，對多種類型癲癇及相關并發癥均有較好療效[1-2]。研究表明VPA血藥濃度與其臨床療效關系密切，將其濃度控制在有效范圍可確保用藥安全有效[3-4]。VPA 在體內的藥動學過程較復雜，個體間血藥濃度差異大，劑量與濃度呈非線性關系[5]，對其血藥濃度實時監測可指導臨床及時調整用藥方案。由于VPA 血漿蛋白結合率較高，可達90%[6]，血漿蛋白尤其是白蛋白（Alb）含量降低可能影響其血漿蛋白結合率，導致VPA在體內的藥動學過程改變進而影響藥效。本研究主要通過分析低血漿Alb患者VPA血藥濃度的監測情況，研究低血漿Alb對VPA濃度的影響，為指導臨床低血漿Alb癲癇患者的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月-2022年3月收治的564例癲癇患者，通過電子病歷系統收集其性別、年齡、血漿總蛋白、Alb、VPA初始穩態血藥濃度、VPA日劑量、VPA劑型、合并用藥、給藥前后肝腎功能等信息。納入標準：①臨床資料完整的住院患者，符合2014 年國際抗癲癇聯盟制定的癲癇相關診斷標準[7]；②使用VPA并進行血藥濃度監測。排除標準：①肝腎功能異?；颊?，肝功能異常判斷標準為丙氨酸轉氨酶（ALT）至少高出正常范圍上限值2 倍以上[8]，腎功能異常判斷標準為血肌酐或尿素氮高出正常范圍上限值2倍以上；②合并使用碳青霉烯類藥物；③合并使用肝藥酶誘導劑或抑制劑。

1.2 儀器與試藥

Viva-E全自動生化分析儀[西門子醫學診斷產品（上海）有限公司]；KDC-16H 高速臺式離心機（科大創新股份有限公司中佳分公司）。

VPA 檢測試劑盒[西門子醫學診斷產品（上海）有限公司，批號：K3，L1、L2、L3、L4，M1、M2、M3、M4，N1]。VPA質控品[西門子醫學診斷產品（上海）有限公司，批號：27751、27752、27753] 。

1.3 分組與VPA血藥濃度測定

將564 例患者按血漿Alb 含量分組，我院Alb 含量參考范圍為：35～53 g·L-1，將血漿Alb 含量低于35 g·L-1的患者列為試驗組[9]，≥35 g·L-1且不高于53 g·L-1為對照組，兩組患者VPA均按10～30 mg·kg-1·d-1給藥至少5 d。所有患者均遵醫囑服用VPA治療并達穩態后，于晨起下一劑給藥前30 min空腹采集靜脈血2～3 mL，4000 r·min-1離心5 min，取上清液待測。按操作流程采用均相酶擴大免疫分析方法檢測VPA 血藥濃度。本研究只統計患者入院后VPA首次達穩態后的血藥濃度。VPA目標參考治療濃度范圍為50～100 μg·mL-1[10]，濃度在此范圍內為達標。

1.4 不良反應判定

本文分析的不良反應主要為肝功能異常，指患者使用VPA 前ALT 或天冬氨酸轉氨酶（AST）正常，使用后ALT或AST升高超過正常參考值上限2倍以上，經降低VPA劑量或停藥后，肝功能恢復正常。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0對數據進行統計學分析，分類變量以構成比（%）表示，組間比較采用卡方分析；正態分布的連續變量以均數±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；偏態分布的連續變量以中位數表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

共納入564 例患者的血藥濃度監測結果，其中男性350 例，女性214 例，年齡（59.13±16.71）歲，VPA 日劑量（1 000.46±371.79） mg，VPA 血藥濃度（71.84±29.34） μg·mL-1，兩組患者年齡、性別、ALT、AST、肌酐、尿素氮及VPA給藥劑型的差異無明顯統計學意義（P＞ 0.05）。住院時間、血漿Alb 及總蛋白含量差異有統計學意義（P＜0.05），其中試驗組患者住院時間中位值顯著高于對照組，血漿Alb及總蛋白含量均顯著低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 低血漿Alb對VPA濃度的影響

試驗組VPA 平均血藥濃度及劑量校正濃度均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者VPA 血藥濃度在不同范圍的分布差異有統計學意義（P＜0.05）；在低于50 μg·mL-1及高于100 μg·mL-1范圍內，試驗組VPA 平均血藥濃度均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者VPA濃度及濃度構成比的比較Tab 2 Comparison of VPA concentration and concentration composition ratio between the two groups

2.3 同一劑量下兩組患者VPA血藥濃度及血藥濃度達標率的比較

選擇VPA給藥日劑量1000 mg的患者207例，比較同一劑量下兩組患者VPA 血藥濃度差異。試驗組VPA平均血藥濃度顯著高于對照組（P＜0.05），在50～100 μg·mL-1及＞ 100 μg·mL-1范圍內，試驗組VPA平均血藥濃度顯著高于對照組（P＜0.05）。對照組VPA血藥濃度達標率高于試驗組，但差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 同一劑量下兩組患者VPA血藥濃度及達標情況的比較Tab 3 Comparison of VPA concentrations and compliance between two groups of patients at the same dose

2.4 用藥后肝功能異常發生情況

患者用藥后至出院期間共發生VPA 相關肝功能異常76例，其中試驗組44例（17.05%），對照組32例（10.46%），兩組患者肝功能異常發生率差異有統計學意義（χ2= 5.225，P= 0.022）。

2.5 血漿蛋白含量對低血漿Alb 患者VPA 濃度的影響

將試驗組按血漿Alb 含量分組，30 ≤ Alb＜35 g·L-1為輕度降低組，25 ≤ Alb＜30 g·L-1為中度降低組，Alb＜25 g·L-1為重度降低組，研究Alb含量對低蛋白組VPA 濃度及劑量校正濃度的影響，結果顯示Alb中度及重度降低組患者VPA濃度及劑量校正濃度均顯著高于輕度降低組（P＜0.05），見表4。

表4 血漿蛋白含量對低血漿Alb患者VPA血藥濃度的影響Tab 4 Effects of albumin content on concentration of VPA in patients with low plasma albumin

3 討論

臨床上血清Alb降低常見于老年危重癥患者，其含量下降可能影響某些疾病的預后，嚴重低蛋白血癥也是死亡的重要原因之一[11]。有研究[12-13]顯示低蛋白血癥患者術后感染性并發癥及心血管相關并發癥的發生率顯著升高。本研究雖未統計患者死亡率，但低血漿Alb癲癇患者的住院時間相較于正常患者明顯延長，也可看出Alb含量的降低可能影響部分疾病的轉歸及預后，導致住院時間延長。對于Alb含量重度降低的危重癥患者，要加強患者的營養支持治療，及時糾正低Alb血癥，提高治愈率。

藥物從吸收進入人體后，部分與血漿蛋白呈可逆結合，另一部分游離型VPA發揮藥理作用。理論上直接測定游離VPA 濃度可以更準確的評估體內藥物水平，但鑒于目前技術水平及條件的限制，大部分醫療機構尚無法實現，而VPA血藥濃度即血漿總濃度對評估體內藥物水平也具有重要參考意義。本研究通過比較低血漿Alb 組及正常Alb 組患者VPA 濃度發現，前者VPA血藥濃度顯著高于后者，同一劑量下低Alb患者VPA 濃度約為Alb 含量正?；颊叩?.2 倍，此外本研究還發現血漿Alb含量對低血漿Alb患者VPA濃度有顯著影響，Alb含量越低，VPA濃度越高，進一步證實了Alb含量與VPA濃度的相關性。臨床實踐中低Alb患者使用常規劑量VPA可能發生毒性反應，因此需適當降低給藥劑量，同時配合血藥濃度監測，確保VPA濃度在有效治療范圍內。

肝毒性是VPA 常見且較為嚴重的不良反應，其發生機制可能與VPA 及其體內代謝產物誘導的線粒體功能障礙有關[14-15]。本研究顯示，低血漿Alb患者肝功能異常發生率顯著高于Alb正?；颊摺Ｓ捎贏lb在肝臟合成，對體內代謝物質的運輸及營養等方面具有重要作用，它本身也可以用于協助診斷某些肝臟疾病，Alb降低提示患者肝臟功能可能受損。低血漿Alb患者由于Alb含量降低，血漿蛋白結合率下降，導致患者體內游離VPA含量升高，更易發生藥物毒性作用，在用藥過程中需密切關注肝功能指標，一旦發生肝臟損傷應及時調整用藥方案。

綜上所述，低Alb 患者由于Alb 含量降低，影響VPA蛋白結合率進而影響其分布、代謝及排泄等藥動學過程，若按常規劑量給藥很可能發生毒性反應。提示臨床對于低血漿Alb患者應密切關注其血藥濃度監測結果，除了用藥后的常規濃度監測外，同時還需結合血漿Alb及肝功能指標的監測，若發現肝功能異常應及時調整相關治療或用藥方案，必要時可考慮適當降低VPA劑量或更換藥物，在確保療效的同時降低毒副作用。除此之外，加強患者的營養支持治療，及時改善低Alb狀態也可一定程度上增強藥效。下一步還需研究VPA在低血漿Alb癲癇患者中的群體藥動學特征，以期為該類癲癇患者的臨床精準用藥提供更有價值的依據。