激素治療慢性腎臟病進展高風險IgA腎病患者的預后分析
——一項回顧性研究

高歌，張鑫越，馮玉華，竇婧予，吳雪瑩，程根陽

450052 河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫院腎臟內科

IgA 腎病（IgAN）是世界范圍內常見的原發性腎小球腎炎［1］，總發病率為2.5/10 萬［2］，約占我國原發性腎小球腎炎的45%［3］。IgAN 患者的臨床表現各異，從無癥狀的尿路異常、高血壓、腎病綜合征到急進性腎小球腎炎（rapidly progressive glomerul-onephritis，RPGN）［4］。研究發現20%～40%的患者在診斷為IgAN后20～30年內逐漸發展為終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）［5］，亞洲人群的腎功能下降更快，且預后較差［6-7］。

IgAN 的發病機制中免疫機制和自身免疫反應的參與均提示糖皮質激素（glucocorticoid，GC）對疾病治療可能有益。2021年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南指出GC 在IgAN 患者治療中的應用：對于給予最大程度支持治療至少3 個月后，仍存在慢性腎臟病（CKD）進展高風險（24 h 尿蛋白定量仍＞0.75～1.0 g/24 h）的患者，推薦考慮使用6個月的GC 治療［當患者估算腎小球濾過率（eGFR）＜50 mL·min-1·（1.73 m2）-1時，必須與患者討論GC 治療相關的毒性風險］。強化支持治療對比免疫抑制策略治療IgA 腎病（STOP-IgAN）研究發現，與支持治療相比，加入GC 等免疫抑制劑治療并沒有改善CKD 進展風險高的IgAN 患者的預后，而且還增加了不良事件的發生率［8］。既往也有文獻報道，GC 可以改善IgAN 患者的腎臟預后［9］。而TESTING 研究提出GC 治療可以顯著降低患者腎功能下降、腎衰竭或腎臟疾病導致死亡的復合結局的風險，改善患者的預后［10］。目前針對GC 治療CKD 進展高風險IgAN 尚未得出統一結論。本研究旨在評估GC 對于CKD 進展風險高的IgAN 患者的治療效果及其對IgAN 患者預后的影響，為該疾病的臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為一項單中心回顧性研究，收集2017年1月—2021年10月于鄭州大學第一附屬醫院就診的CKD進展高風險IgAN 患者。納入標準：（1）年齡≥18 歲，隨訪至少6 個月，經腎組織活檢確診為IgAN；（2）支持治療3 個月后24 h 尿蛋白定量的變化范圍≥1.0 g/24 h、eGFR ≥30 mL·min-1·（1.73 m2）-1，考慮為CKD 進展風險高的IgAN 患者［10］。排除標準：（1）繼發性IgAN，如繼發于過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、病毒性肝炎、肝硬化、銀屑病、強直性脊柱炎等；（2）臨床病理資料不完整，且腎活檢樣本中腎小球＜8個；（3）合并微小病變腎病、膜性腎病或糖尿病腎病；（4）腎穿刺前GC 或免疫抑制劑使用時間＞1 個月或隨訪過程中加用其他免疫抑制劑治療的；（5）有嚴重的胃腸道疾病史；有活動性全身感染或嚴重感染史；合并其他主要器官系統疾病，包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、哮喘，需要激素治療等情況。本研究獲鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（2022-KY-1487）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：（1）臨床資料，包括患者的性別、年齡、血壓、血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、血肌酐、eGRF、24 h 尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血壓等。（2）腎臟病理資料，病理診斷參照2017年IgAN 牛津分型［11］，①系膜細胞增生（M）；②內皮細胞增生（E）；③節段性硬化或粘連（S）；④腎小管萎縮或間質纖維化（T）；⑤新月體病變（C）。腎活檢由經驗豐富的病理學醫師和腎病學醫師進行評估。采用慢性腎臟病流行病學合作（CKD-EPI）方程計算eGFR。

1.2.2 分組及治療：根據治療方案將患者分為支持治療組和激素治療組。支持治療組：患者接受最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和/或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）。當24 h 尿蛋白定量≥1 g/24 h 時，目標血壓應控制在125/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下；當患者24 h 尿蛋白定量＜1 g/24 h 時，目標血壓應控制在130/80 mmHg 以下。

激素治療組：患者在接受3～6 個月最大耐受劑量的ACEI/ARB 藥物治療的基礎上24 h 尿蛋白定量仍≥1.0 g/24 h 時加用GC 治療（甲潑尼龍片，起始劑量為0.4 mg·kg-1·d-1，最大劑量32 mg/24 h，2 個月后開始逐漸減量，每月減少4 mg，共使用6～9 個月）［9］。

觀察患者治療1年內疾病緩解情況及不良事件發生情況。完全緩解定義為尿蛋白定量＜0.2 g/24 h，血白蛋白＞35 g/L，血肌酐穩定（血肌酐上升＜基線值的15%）；部分緩解定義為24 h 尿蛋白定量＜1 g/24 h，血清白蛋白＞35 g/L，血肌酐穩定（血肌酐上升＜基線值的15%）；余均定義為未緩解［12］。

1.2.3 隨訪：隨訪時間定義為開始治療至最后1 次就診（門診/住院）、死亡或ESRD 之間的時間間隔，隨訪至2022-10-31。主要終點事件定義為進入ESRD［eGFR＜15 mL·min-1·（1.73 m2）-1］或透析。復合終點事件定義為：eGFR 較基線持續下降30%，或進入ESRD 或透析，或死亡。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行數據的統計學處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布數據以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher's 確切概率法。采用傾向性得分匹配法對兩組患者的性別、年齡、24 h尿蛋白定量、eGFR 進行1∶1 匹配。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，采用Log-rank 檢驗比較兩組主要/復合終點事件累積發生率的差異。采用單因素和多因素Cox 回歸分析探究CKD 進展高風險IgAN 患者發生主要終點事件的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料及腎臟病理

最終納入CKD 進展高風險IgAN 患者236 例。根據治療方案進行分組后，采用傾向性得分匹配法按照性別、年齡、24 h 尿蛋白定量、eGFR 對兩組患者進行1∶1 匹配，最終激素治療組和支持治療組各有97 例患者。兩組患者性別、年齡、血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量、收縮壓、舒張壓、腎臟病理M1、E1、S1、T1～2、C1～2 占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者的基線資料匹配均衡，見表1。

2.2 不同治療方案下兩組患者的緩解情況

治療1年時間內，激素治療組出現完全緩解23 例，支持治療組出現完全緩解10 例，激素治療組完全緩解率高于支持治療組，差異有統計學意義（χ2=6.171，P=0.013）；激素治療組出現部分緩解38 例，支持治療組出現部分緩解25 例，激素治療組部分緩解率高于支持治療組，差異有統計學意義（χ2=3.973，P=0.046）；激素治療組未緩解36 例，支持治療組未緩解62 例，激素治療組未緩解率低于支持治療組，差異有統計學意義（χ2=13.940，P＜0.001）。

2.3 CKD 進展高風險IgAN 患者終點事件累積發生率的生存曲線

患者中位隨訪時間為18.00（9.75，28.00）個月；激素治療組主要終點事件發生率（16.49%，16/97）低于支持治療組（28.87%，28/97），差異有統計學意義（χ2=4.233，P=0.040）。Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，激素治療組的主要終點事件累積生存率高于支持治療組，差異有統計學意義（χ2=4.495，P=0.034），見圖1A；激素治療組復合終點事件發生率（24.74%，24/97）低于支持治療組（41.24%，40/97），差異有統計學意義（χ2=5.969，P=0.015）。Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，激素治療組的復合終點事件累積生存率高于支持治療組，差異有統計學意義（χ2=4.419，P=0.036），見圖1B。

圖1 兩組患者終點事件累積生存率Figure 1 Cumulative survival rate of end-point events in both groups

符合納入標準的236 例患者中有177 例中等量蛋白尿（24 h 尿蛋白定量為1.0～3.5 g/24 h）患者，采用傾向性得分匹配法按照性別、年齡、尿蛋白定量、eGFR 對激素治療和支持治療的患者進行1∶1 匹配后，激素治療中等量蛋白尿者與支持治療中等量蛋白尿者各有76例患者匹配成功。對兩組患者進行預后分析，激素治療中等量蛋白尿者主要終點事件發生率（10.52%，8/76）低于支持治療中等量蛋白尿者（26.32%，20/76），差異有統計學意義（χ2=6.304，P=0.012）。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，激素治療中等量蛋白尿者主要終點事件累積生存率高于支持治療中等量蛋白尿者，差異有統計學意義（χ2=4.127，P=0.042），見圖2A。兩組患者中，激素治療中等量蛋白尿者復合終點事件發生率（15.79%，12/76）低于支持治療中等量蛋白尿者（36.84%，28/76），差異有統計學意義（χ2=8.686，P=0.003）。Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示，激素治療中等量蛋白尿者的復合終點事件累積生存率高于支持治療中等量蛋白尿者，差異有統計學意義（χ2=4.934，P=0.026），見圖2B。

圖2 中等蛋白尿患者終點事件累積生存率Figure 2 Cumulative survival rate of endpoint events in patients with moderate proteinuria

2.4 CKD 進展高風險IgA腎病患者發生主要終點事件的影響因素分析

以患者是否發生主要終點事件為因變量（賦值：是=1，否=0），以性別（賦值：男性=1，女性=0）、年齡（賦值為實測值）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、血紅蛋白（賦值為實測值）、血白蛋白（賦值為實測值）、血尿酸（賦值為實測值）、血肌酐（賦值為實測值）、eGFR（賦值為實測值）、尿蛋白量（賦值為實測值）、尿紅細胞計數（賦值為實測值）、M1（賦值：有=1，無=0）、E1（賦值：有=1，無=0）、S1（賦值：有=1，無=0）、T1～2（賦值：有=1，無=0）、C1～2（賦值：有=1，無=0）、應用激素（賦值：是=1，否=0）為自變量，進行單因素Cox 比例風險回歸分析，結果顯示，血紅蛋白、血尿酸、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白量、T1-2、應用激素是CKD 進展高風險IgA 患者發生主要終點事件的影響因素（P＜0.05）。將單因素分析中P＜0.05 的指標納入多因素Cox 比例風險回歸模型，結果顯示，血紅蛋白、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量是CKD 進展高風險IgAN 患者發生主要終點事件的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 CKD 進展高風險IgAN 患者主要終點事件影響因素的單因素和多因素Cox 比例風險回歸分析Table 2 Cox regression analysis of influencing factors of primary endpoint event in IgAN patients with high risk of CKD progression

2.5 安全性評價

本研究記錄了治療1年內兩組患者不良事件的發生情況，見表3。激素治療組的感染發生率高于支持治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組消化道癥狀和其他不良反應的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。激素治療組有22 例患者在治療1年內曾發生感染，包括上呼吸道的感染、肺部炎癥以及帶狀皰疹，但多數癥狀較輕。此外，激素治療組患者中有5 例在治療6 個月內發生了類固醇糖尿病。

表3 兩組患者不良事件發生率比較［例（%）］Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

3 討論

IgAN 作為世界上常見的原發性腎小球腎炎之一，也是ESRD 的主要病因，在臨床實踐中通常根據IgAN患者的臨床和病理特征來進行個體化治療。對于接受了至少3 個月的優化支持治療，但持續出現24 h 尿蛋白定量＞1 g/24 h 的患者而言，GC 是目前唯一可用的有證據支持其療效的免疫抑制劑。但目前GC 治療IgAN 的效果仍為目前討論的熱點［13］。因此，本研究探討激素治療對CKD 進展高風險IgAN 患者預后的影響，為臨床工作提供更有力的證據。

激素具有降低蛋白尿、保護腎功能、減輕或延緩腎組織損害的作用。既往有研究表明低白蛋白血癥是腎臟病進展的危險因素［14］，原因可能與白蛋白具有抗氧化性，可以對系膜細胞起到保護作用有關，白蛋白的下降常伴隨機體抗氧化能力的下降與腎臟病的進展。本研究在基線數據均衡的情況下，比較兩組患者治療1年內的緩解情況，發現GC 治療可以提升IgAN 緩解率。

近些年LV 等［10］對原發性IgAN 患者進行了大型隨機對照試驗，納入24 h 尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、eGFR 30～120 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，將入組患者隨機分為激素治療組和安慰劑治療組，與安慰劑相比，6～9 個月的療程口服甲潑尼龍，能夠明顯降低腎功能下降、腎衰竭需要透析、腎移植或由于腎臟疾病死亡的復合結局風險。研究對比得出減少劑量方案和原始全劑量方案之間的治療效果沒有顯著的異質性；然而，口服甲潑尼龍增加了嚴重不良事件的發生率，與全劑量方案相比，減少劑量方案能夠減少不良事件的發生率［9］。2020年發表的一項多中心研究結果也表明GC 在高危IgAN 患者中療效明顯優于支持治療［15］。然而既往也有STOP-IGAN 試驗和VALIGA 隊列研究表明，激素加腎素-血管緊張素系統阻斷（RASBs）與僅RASBs 在腎臟生存方面沒有顯著差異［8，16］。本研究從本院病例出發，將激素治療組與支持治療組患者出現緩解或終點事件的情況進行比較，Kaplan-Meier 生存曲線分析提示，激素治療組的IgAN 患者的主要終點事件發生率低于支持治療組，激素治療可以提升腎臟緩解率，降低腎功能下降、腎衰竭風險。目前對于激素治療中等蛋白尿的IgAN 患者的療效仍有爭議。既往一項回顧性研究將納入患者按照不同蛋白尿水平進行分組，比較不同組別患者的臨床病理特征、治療方案和腎臟結局發現對于中度蛋白尿的IgAN 患者，與單獨支持治療或GC 加免疫抑制劑相比，GC 治療能夠更好地改善腎臟預后［17］；本研究結果與之一致。

近十年來，人們在不斷探索預測IgAN 長期預后的預測因子。本研究多因素Cox 比例風險回歸分析結果顯示血紅蛋白、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量是IgAN患者主要終點事件發生的影響因素。IgAN 患者臨床表現各異，據報道有5%～10%患者起病時表現為腎病綜合征［18］，出現大量蛋白尿的患者常預示晚期失代償性的嚴重腎小球損害。既往研究表明IgAN 患者的蛋白尿水平與腎臟預后呈強正相關，大量蛋白尿的患者常有較差的臨床表現，如血壓和血肌酐水平較高，eGFR 和血白蛋白水平較低，伴有大量蛋白尿的患者常有更差的腎臟預后，在隨訪期間發生ESRD 的發生率高于中等蛋白尿患者［17］，也有研究支持這一觀點，提出蛋白尿對于IgAN預后的影響尤其明顯，24 h尿蛋白定量＞1 g/24 h時，出現腎臟終點事件的風險明顯上升［19］。既往研究提出腎功能不全是IgAN 患者預后不良的影響因素［20］，本研究與之相似。目前有研究表明伴有24 h 尿蛋白定量＞1.0 g/24 h、高血壓、腎缺血因素的患者進展至ESRD的風險更高，隨訪期間持續蛋白尿是IgAN 進展的獨立預測因素［21-22］，也有研究提示組織學病變對于腎臟預后同樣具有預測作用［23］。本研究發現是否應用激素并不是影響IgAN 患者預后的因素，這一結果可能與本研究納入樣本量少有關。因此對于早期大量蛋白尿、高血壓、高尿酸血癥和貧血應予以重視，加強腎功能監測，早期給予積極治療和評估。

GC 是非特異性免疫抑制劑，并可能通過其對IgAN的自身免疫性發病機制的影響而產生益處。但同時，GC 的使用也會伴隨不良事件的出現。GC 可能會增加感染的風險，由于本研究中患者口服激素的劑量受到嚴格控制，故并未出現嚴重不良事件。22 例患者在治療過程中曾發生了感染，包括上呼吸道感染、肺炎和帶狀皰疹，但多數癥狀較輕。5 例患者在隨訪2 個月或3 個月時發生類固醇糖尿病。有研究報道，類固醇糖尿病的發病率為1.5%～55%。類固醇糖尿病的最短發病時間為7 d，大多數類固醇糖尿病發生在類固醇治療后3～6 個月［24］。長期高血糖存在血管受損、動脈硬化和慢性糖尿病微血管病的發生風險增加等危害，并且隨著病情的發展，可能出現血管通透性改變和閉塞性疾病或組織長期缺氧導致的心臟、腎臟、眼等臟器的損傷，并出現失明、傷口愈合緩慢、慢性皮膚潰瘍或截肢等情況。在以往關于GC 治療腎小球腎炎的研究中，類固醇糖尿病常被忽略，今后應增加對此類情況的重視。

本研究存在一定的局限性，首先，由于本研究為單中心回顧性研究，研究結果不一定能代表其他地區。其次，本研究隨訪時間較短，考慮到IgAN 是一種進展緩慢的疾病，可能需要更長的隨訪期（＞10年）才能得出更可信的結論。再次，本研究中未記錄到嚴重的不良事件，患者對激素的耐受性良好。這可能與隨訪過程中大多數患者不記得輕微或中度的不良事件有關。因此，需要進一步開展大規模、多中心、長期隨訪、更詳細的臨床和病理數據研究，為IgAN 患者的最佳治療方案提供更科學的依據。

綜上所述，在CKD 進展高風險IgAN 患者中，與單純支持治療相比，GC 治療可以明顯提升腎臟緩解率，降低腎功能下降、腎衰竭風險。但仍需警惕其不良反應的發生。

作者貢獻：程根陽進行文章的構思與設計，研究方案的可行性分析，對文章整體負責，監督管理；高歌進行數據整理、統計學處理并撰寫論文；張鑫越、馮玉華、竇婧予、吳雪瑩進行數據收集。

本文無利益沖突。