體質指數正常的多囊卵巢綜合征女性發(fā)生高脂血癥的影響因素研究

劉洋，王宇，，叢晶，宮藝，韓布威，王凱悅，朱夢一，張蓓，吳效科*

1.150040 黑龍江省哈爾濱市，黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院

2.150040 黑龍江省哈爾濱市，黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦科一科

3.315000 浙江省寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科

4.221000 江蘇省徐州市中心醫(yī)院婦產科

多囊卵巢綜合征（PCOS）作為婦科最常見的內分泌失調和生殖障礙疾病，在育齡期婦女中的患病率高達10%。其臨床表現(xiàn)多樣且伴隨著高雄激素血癥、代謝綜合征（MS）、胰島素抵抗（IR）等［1］。脂代謝異常已被認為是心血管疾病的獨立危險因素，也是PCOS 兇險的遠期并發(fā)癥之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者的脂質代謝紊亂發(fā)生率高達70%，血脂異常也是MS 的組成部分，與肥胖和IR 的關系更為密切［2］。有研究表明在BMI 正常的PCOS 患者中具有較高的脂質代謝水平［3］。然而，目前針對BMI 正常的PCOS 人群中血脂異常的文獻較少，因此本研究針對BMI 正常的PCOS 患者伴或不伴高脂血癥的臨床和生化指標水平差異性進行研究，探討B(tài)MI 正常的PCOS 患者發(fā)生高脂血癥的影響因素，為預防和治療PCOS 患者以及可能發(fā)生的心腦血管疾病等并發(fā)癥提供理論依據和個性化治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究是一項二次分析，數據來自“針刺和克羅米芬對多囊卵巢綜合征婦女活產率的影響（PCOSAct）”臨床試驗數據［4］。該臨床試驗在中國大陸的21 個分中心（27 家醫(yī)院）招募了1 000 名年齡20～40 歲的不孕PCOS 患者。當地的機構審查委員會批準了該方案，所有患者及其伴侶在加入研究前提供了書面知情同意。該臨床試驗由一個多學科指導委員會主持，并由一個國際數據和安全監(jiān)測委員會監(jiān)督。這是一項多中心、大樣本的2×2 析因隨機對照試驗，詳細的臨床試驗研究設計、方法、納入與排除標準和主要結果均已發(fā)表［4-5］。臨床試驗編號為NCT01573858。本研究經黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2010HZYLL-010）。本研究選取BMI 正常（18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2）的PCOS 患者共428 例。

1.2 納入與排除標準（以PCOSAct 的標準為基礎）

納入標準：（1）年齡20～40 歲；（2）符合PCOS診斷標準；（3）BMI ≥18.5 kg/m2且＜24.0 kg/m2；（4）自愿簽署知情同意書。

排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）最近3 個月內使用激素或其他藥物。

1.3 診斷標準（以PCOSAct 的標準為基礎）

1.3.1 西醫(yī)診斷標準如下。參與者均符合修訂版鹿特丹PCOS 診斷標準［6］：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；（3）卵巢多囊樣改變，即超聲提示一側或雙側卵巢內直徑為2～9 mm的卵泡≥12 個，卵巢體積≥10 mL；必須滿足（1），其余至少滿足1 條，并排除其他高雄激素的病因和先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素性腫瘤。

1.3.2 根據《中國成人血脂異常防治指南》判斷高脂血癥的評價標準為：總膽固醇（TC）≥6.22 mmol/L 和/或三酰甘油（TG）≥2.26 mmol/L 和/或低密度脂蛋白（LDL）≥4.14 mmol/L 和/或高密度脂蛋白（HDL）＜1.04 mmol/L［7］。

1.4 研究指標

1.4.1 基本信息、人體測量學指標：本研究從PCOSAct項目提取了年齡、嘗試妊娠時間、糖尿病家族史、高血壓家族史、體質量、BMI、腰圍（WC）、腰臀比（WHR）、收縮壓、舒張壓等指標的數據。

1.4.2 性激素水平：每個參與者在月經周期的第3 天收集血液樣本。所有血樣運回黑龍江中醫(yī)藥大學核心實驗室測定。檢測指標包括游離睪酮（FT）、睪酮（TT）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、性激素結合球蛋白（SHBG）、抗米勒管激素（AMH）檢查、游離雄激素指數（FAI）。按照公式計算FAI=TT/SHBG×100。

1.4.3 糖脂代謝：檢測指標包括空腹胰島素（FINS）、空腹葡萄糖（FBG）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、HDL、LDL、TC、TG、載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白A1（ApoA）、脂蛋白（LP）。HOMA-IR=FINS（mU/mL）×FBG（mmol/L）/22.5。

1.4.4 心肌酶、肝功能指標：包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（HCY）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、間接膽紅素（IB）。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析。符合正態(tài)分的定量資料以（±s）表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的定量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。采用多因素Logistic 逐步回歸分析探討高脂血癥的潛在預測因子。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PCOS 患者血脂異常情況

428 例PCOS 患者中138 例被診斷為高脂血癥，TC、TG、HDL、LDL 的異常率分別為7.24%（31 例）、12.15%（52 例）、18.46%（79 例）、7.01%（30 例）。單一表型異常率較高，為21.73%（93 例），多個表型異常率為10.51%（45 例）。根據高脂血癥參考標準將本研究分為兩組：高脂血癥組（138 例）和無高脂血癥組（290 例）。

2.2 兩組患者臨床特征和生化指標比較

與無高脂血癥組相比，高脂血癥組患者年齡、糖尿病家族史占比、體質量、BMI、腰圍、WHR 較大，嘗試妊娠時間較長，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高脂血癥組中FAI、FINS、HOMA-IR、LDL、TC、TG、APOB、ALT、LDH 水平較無高脂血癥組高，SHBG、AMH、HDL、APOA、TB、DB 水平較無高脂血癥組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床特征和生化指標比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and biochemical indices between two groups of patients

2.3 BMI 正常的PCOS 患者高脂血癥的影響因素分析

以BMI 正常的PCOS 患者是否伴有高脂血癥為因變量（賦值：是=1，否=0），與無高脂血癥比較差異有統(tǒng)計學意義的指標（賦值為實測值）為自變量，應用逐步向前法分析進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示年齡、BMI、HOMA-IR、LDH 是正常BMI 的PCOS 患者發(fā)生高脂血癥的獨立危險因素（OR=1.170、1.348、1.172、1.009），SHBG 是獨立保護因素（OR=0.979，P＜0.05），見表2。

表2 BMI 正常的PCOS 患者高脂血癥患病的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the prevalence of hyperlipidemia in PCOS patients with normal BMI

3 討論

PCOSAct 項目是一項在2011—2015年從中國大陸不同地理區(qū)域的不同地點招募PCOS 患者的隨機對照試驗，在中國PCOS 群體中具有普遍的代表性。PCOS 與肥胖關系密切，常伴有高雄激素血癥、IR 和血脂異常等，高脂血癥是導致女性不孕的原因之一，可增加其遠期并發(fā)癥風險。但針對BMI 正常的PCOS 患者伴高脂血癥的研究較少，因此有必要對此類型人群的患病率和影響因素進行研究。本研究通過對BMI 正常的PCOS 患者是否合并高脂血癥進行研究，BMI 正常的PCOS 患者合并高脂血癥的發(fā)生率為32.24%，最常見的血脂異常類型是HDL 水平降低且單一表型較多。在本臨床試驗數據中整體PCOS 患者高脂血癥患病率為41.3%［8］，這與其他研究結果相似［9］。因此BMI 正常的中國PCOS 女性中脂代謝異常不應該被忽視。本研究表明年齡、BMI、HOMA-IR、SHBG、LDH 均是BMI 正常的PCOS 女性血脂異常的影響因素。

黃翠玉等［10］對213 例PCOS 患者進行研究，發(fā)現(xiàn)血脂異常組與血脂正常組相比，SHBG、FAI 降低，F(xiàn)INS、HOMA-IR、TG、TC、LDL、APOB 水平升高。本研究結果與之一致。眾所周知，年齡是對脂質水平具有強烈影響的生理因素［11］。本研究表明高脂血癥組較非高脂血癥組年齡偏大，也是BMI 正常的PCOS 女性發(fā)生高脂血癥的獨立危險性因素。TC 和LDL 水平隨著年齡的增長而增加，并優(yōu)先堆積在腹部區(qū)域，也就是內臟脂肪的積累，會導致脂肪細胞及其相關巨噬細胞分泌大量細胞因子的增加，從而導致促炎狀態(tài)，干擾胰島素信號轉導通路，引起機體糖脂代謝紊亂。

IR、肥胖、高胰島素血癥、高雄激素血癥、動脈粥樣硬化等病理狀態(tài)與PCOS 血脂異常密切相關，既獨立又相互作用于脂代謝異常［12］。其中IR 是PCOS 患者脂代謝異常的中心環(huán)節(jié)，50%～75%的PCOS 患者會伴有不同程度的IR。臨床上常以HOMA-IR ≥2.69 作為IR 的診斷標準，本研究中高脂血癥組的HOMA-IR平均值＞2.69，也是發(fā)生高脂血癥的獨立危險因素。腹型肥胖是心血管以及代謝疾病發(fā)生的獨立危險因素。根據國際糖尿病協(xié)會標準中［13］，亞洲女性MS 必備指標為WC ≥80 cm，本研究中高脂血癥組的WC 平均值＞80 cm，提示在PCOS 正常BMI 人群中多為腹型肥胖，PCOS 女性的血脂異常可能與胰島素抵抗狀態(tài)下的患者一致，血脂異常者和IR 發(fā)生率具有正相關性［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)在BMI 正常的PCOS 患者中BMI、WC、FAI、TG 是IR 的獨立危險因素，AMH、TB、磷、HDL是獨立保護因素［15-16］。IR 主要通過刺激脂肪分解、改變脂蛋白脂酶和肝脂酶的表達發(fā)揮關鍵作用［17］。脂質代謝異常可影響卵子質量，也可導致子宮內膜種植窗脂聯(lián)素水平下降，內膜容受性差［18］。

在性激素水平上，有研究顯示PCOS 患者睪酮與血脂異常沒有關系［19］。FAI 由睪酮和SHBG 計算獲得，是評估PCOS 患者高雄激素血癥最敏感的測量指標［20］。SHBG 是運輸雌激素和雄激素的載體，與脂蛋白脂酶活性呈正相關。BMI 被認為是循環(huán)SHBG 濃度的主要決定因素，在本研究中SHBG 是正常BMI 的PCOS 患者發(fā)生高脂血癥的獨立保護因素。在PCOS 女性中SHBG 與IR程度呈負相關，SHBG 可能通過調節(jié)IR 影響脂質代謝。既往研究表明SHBG 可以影響葡萄糖轉運蛋白和PI3K信號轉導通路，與IR 和糖尿病的相關性比較復雜［8，21］。

LDH 是臨床上衡量心臟功能的常用指標，可以輔助診斷心肌梗死。LDH也是參與糖酵解最后一步的催化酶。糖酵解中期腺嘌呤核苷三磷酸生成減少，這也是PCOS患者卵泡發(fā)育不良的主要因素［22］。miRNA 控制糖酵解酶的表達，通過細胞中的Warburg 效應調節(jié)糖酵解［23］。既往研究表明來源卵泡液子的外泌體miR-143-3p/miR-155-5p 通過沉默關鍵酶HK2、PKM2 和LDHA 拮抗PCOS 中顆粒細胞的糖酵解介導卵泡發(fā)育不良［24］。但LDH 與血脂方面的研究較少，本研究顯示LDH 是正常BMI 的PCOS 患者發(fā)生高脂血癥的獨立危險性因素，未來需要更多研究來解釋此機制。

本研究從中國大陸不同地理區(qū)域的不同地點招募PCOS 患者，增加了隊列的普遍性，樣本較大，數據真實可靠。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、HOMA-IR、LDH、SHBG 均是高脂血癥的影響因素，與胰島素抵抗關系密切。對于所有PCOS 患者應該進行血脂測定，避免漏診延誤病情，影響PCOS 患者治療。

本研究存在局限性：本研究未全面、系統(tǒng)地評估生活方式、飲食類型、經濟條件對PCOS女性血脂譜的影響；未對受試者進行長期隨訪，因此本研究無法評估患者真正的心血管健康問題。

綜上，PCOS 合并高脂血癥的發(fā)病機制通常涉及IR，使女性患心血管疾病的風險增加，高脂血癥和IR呈正相關。BMI 正常的PCOS 患者高脂血癥發(fā)生率為32.24%，故不能忽視BMI 正常PCOS 女性的血脂情況。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、HOMA-IR、LDH 是高脂血癥的獨立危險因素，SHBG 是高脂血癥的獨立保護因素。因此無論BMI 是否正常，PCOS 女性應該接受全面的血脂管理和篩查。生活方式的改變是所有PCOS 女性的一線治療，對BMI 正常的PCOS 女性也尤其重要，建議對其加強篩查和管理以減少遠期并發(fā)癥風險。

作者貢獻：劉洋負責研究的構思與設計，數據收集整理以及論文撰寫；王宇、叢晶、張蓓負責統(tǒng)計學分析；宮藝、韓布威、王凱悅、朱夢一參與數據的收集和整理；吳效科負責文章的質量控制與審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。