基于國家專利的中藥復方治療膝骨關節炎的用藥規律研究

孔琴誼，汪正明，王瑞，顧勇，童培建，肖魯偉，呂帥潔

基于國家專利的中藥復方治療膝骨關節炎的用藥規律研究

孔琴誼1，汪正明2，王瑞1，顧勇3，童培建1，肖魯偉1，呂帥潔1

1.浙江中醫藥大學附屬第一醫院（浙江省中醫院）骨傷中心，浙江杭州 310006；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院石氏傷科醫學中心，上海 201203；3.張家港市中醫醫院骨傷科，江蘇張家港 215600

分析基于國家專利的中藥復方治療膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）的用藥規律，為臨床診治及新藥復方研發提供參考。通過檢索國家知識產權局專利庫獲取自2001年1月至2022年6月治療KOA的內服中藥復方專利，對其規范、整理后，進行用藥頻數、類別及性味歸經分析，關聯規則分析，聚類分析及構建中藥共現網絡，提取核心藥物，總結用藥規律。共納入105項治療KOA的專利復方，包含278味中藥，累積用藥頻次1387次。高頻中藥主要有牛膝、當歸、骨碎補、甘草、川芎及獨活等，藥物類別主要以活血化瘀藥、補虛藥及祛風濕藥比例最高。藥性以溫性為主，藥味以辛、甘、苦為主，主歸肝經、腎經、脾經。關聯規則結果顯示主要有9個藥物組合，其中菟絲子與牛膝為核心藥物配伍。聚類分析可得到8類中藥組方。KOA與肝、腎、脾三臟有關，多為本虛標實之證。治療本病的核心藥物為牛膝、杜仲、當歸等，治則為扶正祛邪；臨床治療以補益肝腎、強筋健骨、活血通絡、祛風除濕為主。

專利；中藥復方；膝骨關節炎；用藥規律；數據挖掘

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種多因素的慢性退行性骨關節疾病，主要臨床表現為關節疼痛、畸形、功能障礙等，可導致慢性殘疾，降低患者的生活質量[1]。本病發病與年齡有關，據統計我國45歲以上人群發病率為8.5%；60～69歲人群發病率為9.4%[2]。隨著我國社會老齡化程度加深，KOA已成為現代社會一個重要的公共健康問題。早期發現KOA并積極干預可極大地延緩疾病進展[3]。目前，現代醫學針對早中期KOA的主要治療措施有口服止痛藥物、關節腔注射藥物及手術治療等，療效良好，但存在一定局限性[4-6]。KOA屬中醫學痹證、骨痹等范疇，中藥復方內服治療具有多靶點、多通路、多機制調控效應，臨床療效確切，不良反應較少等優勢[7-8]。本研究對國家專利系統中口服治療KOA的中藥復方專利進行分析，以探尋臨證診療思路及配伍規律，旨在為相關專利申請、新藥開發及臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 專利檢索

通過中國專利公布公告平臺（http://epub.sipo. gov.cn/）檢索公告發布時間為2000年1月至2022年6月的與KOA相關的中藥復方專利。分別以“骨關節炎”“骨痹”“膝痹”等為關鍵詞進行檢索，記錄專利發布時間、發明人、組方成分等相關信息。對所得信息進行合并整理，從而構建中藥組方數據庫。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①服用方式為內服的治療KOA的中藥復方專利；②專利項目名稱、摘要或詳情頁中有確切說明用于治療KOA的中藥復方專利。排除標準：①非用于治療KOA的復方專利；②使用方法為外用的專利，如外用中藥膏劑、熏洗劑、藥酒、搽劑等；③食品、飲品、保健品類專利。

1.3 數據規范及錄入

由于不同時期、不同地域、不同作者對信息記載或描述可能存在差異，為便于分析，將檢索得到的復方中藥名稱進行規范，規范標準參照2020年版《中華人民共和國藥典》[9]和《中華本草》[10]；如懷牛膝、川牛膝規范為牛膝，川穹規范為川芎，旱蓮草規范為墨旱蓮等。性味功效因炮制后變化較大的藥物需要分計，如生、熟地黃，生、制何首烏。以上步驟由雙人雙機獨立進行，經第三位不知情的研究者審核并進行一致性校驗。

1.4 數據與網絡分析

使用SPSS Statistics 25.0軟件，對規范后中藥的性味、歸經、功效等進行頻數統計，并將結果導出。在納入的中藥處方中，使用SPSS Modeler 18.0進行Apriori關聯規則分析，對高頻中藥進行系統聚類分析，繪制聚類分析譜系圖。

2 結果

2.1 中藥頻數統計

運用上述檢索策略，初步收集到694項專利復方，篩選、整理后共得到符合條件的專利復方105項，共含有278味中藥，累積用藥頻次1387次。其中，用藥頻次15次及以上的藥物共28味，位居前6的中藥依次為牛膝（63次，60.00%）、當歸（38次，36.19%）、骨碎補（34次，32.38%）、甘草（32次，30.48%）、川芎（30次，28.57%）及獨活（30次，28.57%），見表1。

表1 105項復方專利的高頻藥物（頻次≥15次）

圖1 高頻藥物中藥類別桑基圖（頻次≥15次）

2.2 高頻中藥類別分析

參照《中藥學》（第9版）[11]的中藥功效分類，對使用頻次≥15次的28味高頻藥物進行中藥類別分類及頻次統計，并繪制桑基能量分流圖。圖中延伸分支的寬度對應數據流量的大小。高頻藥物可分為6個大類，12個小類，見圖1。其中，活血化瘀藥占比最多（214次，32.72%），補虛藥次之（210次，32.11%），再者為祛風濕藥（140次，21.41%）。就具體藥物小類而言，排序前3位的藥物類別為活血調經藥（130次，19.88%）、祛風寒濕藥（82次，12.54%）及補陽藥（81次，12.39%）。

2.3 高頻中藥性味歸經分析

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[9]中藥物的性味歸經，對上述28味高頻藥物進行藥性、藥味及歸經統計分析。結果顯示高頻藥物中藥性占比分別為溫性（71%）、平性（18%）及寒性（11%），藥味以辛味（30%）、甘味（28%）、苦味（28%）為主。藥物歸經排序前5的依次為肝經（20次，30.77%）、腎經（15次，23.08%）、脾經（10次，15.38%）、心經（6次，9.23%）及膀胱經（6次，9.23%）。

2.4 高頻藥物關聯規則分析

基于Apriori算法對105項復方專利的藥物組合進行分析，條件設置為支持度≥10%，規則置信度≥80%，最大前項數設定為2，其中支持度越高，表示對應的規則出現頻次越高；置信度則提示前項藥物出現時，后項藥物出現的概率；將分析所得結果以支持度高低進行排序。復方專利中具有較強關聯規則的中藥藥對組合關系見表2。菟絲子與牛膝是復方專利中占比最高的中藥組合，菟絲子與骨碎補應用時，常聯合使用牛膝。

表2 高頻藥物關聯規則（頻次≥15次）

2.5 高頻藥物聚類分析

采用系統聚類法中的二分類變量資料的Ochiai算法，對頻次≥15次的高頻中藥進行聚類分析，得到樹狀聚類圖，見圖2。當歐式距離平方為20時，可得到8類含有2味中藥以上的聚類項，見表3。

圖2 高頻藥物聚類分析譜系圖（頻次≥15次）

表3 高頻藥物聚類分析表（頻次≥15次）

3 討論

KOA是臨床常見的骨關節疾病，以關節軟骨退變為主要病理表現，具有病程長、纏綿難愈、致殘率高等特點[12]。KOA若未加干預則病情進展迅速，終末期需行手術治療[13]。本病屬“骨痹”范疇，通過口服中藥可有效改善癥狀，延緩關節退變，延遲手術時機。基于國家專利的中藥復方治療本病的有效性和安全性已得到認可，對此類中藥復方用藥規律進行總結分析，對臨床診治用藥及新藥開發具有一定的指導意義。

3.1 核心藥物分布分析膝痹之病因病機

由專利中藥復方的藥物應用頻次及藥物類別結果可知，在105項專利復方中牛膝應用頻次高達63次，占總處方數比例的60%，其次是當歸、骨碎補、甘草、川芎及獨活，這幾味中藥是中藥復方專利治療KOA的高頻藥、常用藥。就中藥類別而言，應用頻次≥15次的28味中藥多為活血化瘀藥、補虛藥及祛風濕藥。

對高頻中藥藥性分析可知，中藥藥性所占比例最大的為溫性藥，高達71%，其次為平性藥。一般而言，“療寒以熱藥，療熱以寒藥”。KOA患者整體呈現寒性證候，屬陰證。就藥味而言，頻次最高為辛味，其次為甘味及苦味。KOA好發人群為中老年人，常表現為正氣虛弱之態，生理功能減退，氣血運行不暢，氣滯血瘀。《素問·痹論》提及“風寒濕三氣雜至合而為痹也”。結合藥味理論得出，KOA患者多為本虛標實、虛實夾雜之證，內外因合而致病，故常運用甘味藥以扶正，辛味藥、苦味藥等以祛邪。藥物歸經結果提示，高頻中藥涉及9條經脈，其中頻次前3位的經脈依次為肝經、腎經、脾經。而膝部也是此三條經脈的循行部位。中醫認為腎主骨病，肝主筋病，膝為筋府。據此，KOA主要由肝、腎、脾三臟功能衰弱所致。

《類證治裁·痹證》曰：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯氣血凝澀，久而成痹。”南少林骨傷流派醫家認為本病與肝、脾、腎三臟相關，以寒證居多[14]。當代國醫大師施杞教授認為本病病位主要在筋和骨，病因病機可概括為本虛標實、虛實夾雜、本痿標痹，以氣血不足、肝腎虧虛為本，以氣血瘀滯、風寒濕熱等外邪侵襲為標[15]。天池傷科趙文海教授提出，瘀血痹阻經脈為KOA主要病機，外邪侵襲人體，久滯經絡，同時伴隨年齡增加，肝腎虧虛，周而復始，傷及臟腑[16]。

本研究綜合用藥頻數、藥物類別及性味歸經等分析結果，得出KOA主要以虛、瘀、風、濕等為致病因素，病位在骨，與肝、腎、脾三臟有關，證候常表現為里證、寒證、虛證、陰證，多表現為本虛標實之征[17]。這與古今醫家對KOA病因病機的認知基本一致，可為臨床診治提供參考。

3.2 關聯規則分析膝痹之證候分類

針對KOA的治療，專利復方中藥的關聯規則分析結果提示，牛膝與菟絲子同時出現的處方數占總處方數的17.14%，此組合是補虛藥聯合活血化瘀藥，牛膝也是應用頻次最多的中藥。牛膝具有活血通經、補肝腎、強筋骨等功效；既可祛風除濕、化瘀通痹以治標，又可蠲疴四肢麻痹、腰膝無力以治本[18]。《神農本草經》認為牛膝“主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸”。現代藥理學研究表明牛膝含有皂苷類、甾酮類、多糖類等化合物，有抑制促炎因子、減輕滑膜炎、抑制軟骨細胞凋亡及促進軟骨細胞增殖等作用[19-21]。KOA病位在膝，牛膝引藥下行與補益肝腎之功兼備，是治療膝痹之要藥。

此外，牛膝與菟絲子的配伍是中醫經典方劑菟絲子丸的組成成分，可溫腎助陽，強筋健骨。而羌活、當歸與牛膝的配伍是健步虎潛丸、身痛逐瘀湯的重要組成部分，可補腎健骨、益氣活血、祛風除濕，以改善膝腿疼痛、筋骨酸軟無力。其他關聯配伍，皆以補肝腎、益氣血等藥物聯合祛邪藥物為主，意在邪正兼顧，祛邪不傷正，扶正不留邪。

根據核心藥物配伍結果，推測KOA常見證型主要有風寒濕痹型、氣血痹阻型、肝腎虛痹型等。

3.3 藥物聚類探討膝痹之治則及治法

通過組間連接數據分析方法對核心藥物進行匯聚歸類，經過篩選共得到8類含有兩味中藥以上的常用藥物組合。其中，C1類含有6種藥物，既可驅散風寒，又可益腎活血，攻補兼施，適用于風寒濕痹兼氣血虧虛之證；C2類組合含有5種藥物，可祛風除濕止痛，適用于風寒濕痹之證；C3類藥組含有4種藥物，可益氣養血，補腎強骨，活血止痛，適用于氣血痹阻型膝痹，扶正祛邪，骨痹無生；C4類內三藥皆可補益肝腎，而牛膝逐瘀通經，桑寄生祛風除濕，菟絲子溫補腎陽，配伍用于肝腎虛痹型，標本同治，骨痹自愈；C5類藥組含有3種藥物，皆可祛風除濕、舒筋活絡，適用于風寒濕痹型，伴有明顯攣急疼痛等癥狀的骨痹患者；C6、C7、C8類藥組各含有2種藥物，C6藥對補陽藥與補血藥相配，意在陰陽互根，陰中求陽；C7類藥對是獨活寄生湯的組成部分，杜仲補益肝腎，茯苓利水滲濕、健脾，兩藥配伍則肝、腎、脾得補，濕邪得化，中焦得布；C8類中續斷與甘草為補陽藥與補氣藥相聚，此藥對益氣溫陽，補腎活血。此三類藥組皆以補益為主，可用于晚期肝腎虛痹型膝痹。

依據核心藥物聚類分析結果，推出專利復方治療KOA以扶正祛邪為原則，主要治法為祛風除濕、活血通絡、補益肝腎、強筋健骨等。這與石氏傷科、天池傷科、魏氏傷科等眾多全國代表性的中醫骨傷科流派內治膝痹的學術思想相符[16,22-23]。

本研究尚存在以下局限：首先，由于不同地域患者證候存在差異，對臨床診療用藥可造成影響，導致研究結果不夠全面。應對不同地域所申請的復方專利進行區分統計分析，從而探尋出國內不同地域專利復方的用藥差異，即因地制宜。其次，未對具體證型進行分類分析，所得結果為多種證型綜合結果，可對用藥規律分析造成一定影響。最后，統計過程中發現專利復方數據多來源于某一機構的單中心研究，研究結果可能存在一定的偏差及局限性，且其具體作用機制尚不明確，仍需今后進行基礎及多中心、大樣本的臨床研究加以證實。

綜上，本研究對治療KOA的專利復方應用數據挖掘方法進行展示與系統討論，論述其用藥配伍規律，可為臨床辨證施治及新復方專利組方用藥提供參考與數據支持。

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Study on the medication rule of traditional Chinese medicine compounds with national patents for the treatment of knee osteoarthritis

KONG Qinyi, WANG Zhengming, WANG Rui, GU Yong, TONG Peijian, XIAO Luwei, LYU Shuaijie

1.Orthopedics and Traumatology Center, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Zhejiang Provincial Hospital of Chinese Medicine, Hangzhou 310006, Zhejiang, China; 2.Shi’s Center of Orthopedics and Traumatology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 3.Department of Orthopedics and Traumatology, Zhangjiagang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhangjiagang 215600, Jiangsu, China

To analyze the medication rule of knee osteoarthritis (KOA) based on national patent, and provide reference for clinical diagnosis and treatment and research and development of new drug compounds.By searching the Chinese patent database, the patents of oral Chinese medicine compounds for KOA from January 2001 to June 2022 were obtained. After standardizing and sorting it out, the frequency, category, taste and tropism analysis, association rule analysis, cluster analysis and the construction of the co-occurrence network were carried out to extract the core drugs and summarize the law of drug use.A total of 105 patent prescriptions for KOA were included, including 278 Chinese medicines, with a cumulative frequency of 1387 times. High-frequency Chinese medicines mainly included Niuxi, Danggui, Gusuibu, Gancao, Chuanxiong, and Duhuo, among which drugs for promoting blood circulation and removing blood stasis, tonic drugs and rheumatism drugs had the highest proportion. The nature of medicine was mainly warm, and the taste of medicine was mainly pungent, sweet and bitter, which belonged to the liver meridian, kidney meridian, and spleen meridian. The results of association rules showed that there were 9 drug combinations, among which Tusizi and Niuxi were the core drugs. Eight kinds of TCM prescriptions can be obtained by cluster analysis.KOA was related to the liver, kidney, and spleen. It was characterized by deficiency in essence and excess in outer. The core drugs for the treatment of this disease were Niuxi, Duzhong, Danggui, etc. The treatment principle is strengthening vital qi to eliminate pathogenic factor. The commonly used clinical methods were tonifying the liver and the kidney, strengthening tendons and bones, promoting blood circulation and dredging collaterals, and expelling wind and removing dampness.

Patent; Traditional Chinese medicine compounds; Knee osteoarthritis; Medication rule; Data mining

R287

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.016

國家自然科學基金項目（81873324，81873325，81904219）

呂帥潔，電子信箱：lvshuaijie1990@zcmu.edu.cn

（2023–02–03）

（2023–10–04）