非活動性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態抗病毒治療的研究進展

俞冰楠，劉壽榮

非活動性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態抗病毒治療的研究進展

俞冰楠1，劉壽榮2

1.浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江大學醫學院附屬杭州市西溪醫院肝病科，浙江杭州 310023

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然病程一般分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動期。我國將免疫控制期定義為乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、丙氨酸氨基轉移酶水平正常、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰性、肝臟無或僅有輕度炎癥壞死的慢性HBV感染者，即非活動性HBsAg攜帶狀態患者。傳統觀點認為，該期患者的病毒復制處于低水平狀態，肝臟一般無顯著的炎癥或纖維化，疾病進展緩慢，故不推薦使用抗病毒治療方案。研究表明，HBsAg<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、HBeAg陰性、丙氨酸轉氨酶水平正常的患者仍存在進展為慢性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至出現肝病相關死亡的風險。目前，臨床對該部分人群是否應進行抗病毒治療尚無統一標準。本文對非活動性HBsAg攜帶狀態患者的治療研究進展進行綜述。

乙型肝炎病毒；非活動性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態；抗病毒治療；肝纖維化

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是影響世界的重大公共衛生問題之一。2019年，全球有2.96億人慢性HBV感染，約82萬人死于乙型肝炎[1]。我國一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者為2000萬～3000萬例[2]。在我國，由HBV所致的肝硬化和肝細胞癌患者分別占77%和84%[3]。世界衛生大會提出，到2030年消除病毒性肝炎這一公共衛生威脅的全球衛生部門戰略目標，計劃將新發感染數減少90%，病死率降低65%。研究發現，約36%的慢性HBV感染者處于免疫控制期[4]。本文對非活動性HBsAg攜帶狀態患者的治療研究進展進行綜述。

1 非活動性HBsAg攜帶狀態的定義

世界范圍內，相關肝病學會將HBV感染分為4期：①免疫耐受期；②免疫活動期或免疫清除期；③非活動期或低復制期；④再活動期[5-7]。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]對慢性HBV感染自然病程進行分期，將第3期HBsAg<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平正常、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰性、肝臟無或僅有輕度炎癥壞死的慢性HBV感染者定義為免疫控制期，即非活動性HBsAg攜帶狀態。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[8]對這部分人群進行重新定義：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）陽性、HBV DNA陰性（未檢出）、HBsAg<1000IU/ml、ALT和天冬氨酸轉氨酶持續保持正常水平（1年內連續隨訪3次以上，每次至少間隔3個月）、影像學檢查無肝硬化征象、肝組織學檢查顯示組織活動指數評分<4或根據其他半定量計分系統判定為病變輕微。

2 非活動性HBsAg攜帶狀態的治療現狀

既往研究提示，非活動性HBsAg攜帶狀態患者的病毒水平低、HBeAg陰性、ALT水平正常、肝臟無或僅有輕度炎癥改變，疾病進展風險極低，對處于免疫控制期的患者不建議行抗病毒治療。但研究發現，處于免疫控制期的患者仍存在疾病進展風險。《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[9]建議，對血清HBV DNA陽性者，無論其ALT水平高低，乙型肝炎肝硬化或肝細胞癌家族史、年齡>30歲可作為獨立的抗病毒指征。越來越多的研究提示，給予非活動性HBsAg攜帶狀態患者抗病毒治療可改善其預后。但目前國際上對這部分人群是否應進行積極的抗病毒治療仍存在爭議。

2.1 非活動性HBsAg攜帶狀態不建議行抗病毒治療的原因

一項針對413例HBeAg陰性慢性感染高加索患者進行的平均12年隨訪研究顯示，88.6%的患者仍保持HBeAg陰性慢性感染狀態，6.1%的患者發展為慢性活動性肝炎，無患者發展為肝細胞癌[10]。另一項針對52例ALT水平正常、檢測不到或血清HBV DNA水平低于2000IU/ml、HBeAg陰性患者進行的至少5年隨訪研究顯示，92.3%的患者仍處于非活動狀態，進展為肝細胞癌的風險幾乎為零[11]。在亞洲人群中也獲得類似的結果。一項前瞻性隊列研究聯合配對瞬時彈性成像檢查對361例HBeAg陰性、HBV DNA水平<2000IU/ml、ALT水平正常且無晚期纖維化的患者進行分析發現，在244例基線HBV DNA<2000IU/ml的患者中，僅2.9%的患者存在肝纖維化進展[12]。一項來自日本的研究對526例HBeAg陰性患者進行隨訪，非活動性HBsAg攜帶狀態者的病死率與一般人群相似[13]。另有研究顯示，大多數非活動性HBsAg攜帶狀態者預后良好[14]。有研究對非活動性HBsAg攜帶狀態者進行抗病毒治療，結果表明HBsAg清除隨時間的推移不受核苷酸類似物和聚乙二醇干擾素聯合治療的影響[15]。綜上，大部分非活動性HBsAg攜帶狀態者進展為肝硬化、肝癌等不良事件的發生率較低，抗病毒治療效果并不顯著。故目前歐美、亞太等地區不建議對這部分人群進行抗病毒治療。大多數學者認為，非活動性HBsAg攜帶狀態者只需定期隨訪，不推薦行抗病毒治療。

2.2 非活動性HBsAg攜帶狀態建議抗病毒治療的原因

2.2.1 非活動性HBsAg攜帶狀態患者的肝臟存在不同程度的損傷與疾病進展 越來越多的研究發現，大部分非活動性HBsAg攜帶狀態者的肝組織存在一定的炎癥或纖維化。一項針對80例非活動性HBsAg攜帶狀態者肝組織病理特點的研究發現，60%的患者病理診斷為輕度慢性肝炎，12.5%為中度，11.25%為重度，活動性肝硬化占15%[16]。在91例進行肝組織穿刺的非活動性HBsAg攜帶狀態者中，61.5%的患者纖維化程度≥S2，13.1%存在肝硬化[17]。另一項研究回顧性收集194例HBV DNA≤20 000IU/ml、HBeAg陰性且行肝組織活檢的慢性乙型肝炎患者的臨床資料，其中142例（73.2%）患者伴顯著肝纖維化[18]。在對20 069例非活動性HBsAg攜帶狀態者進行平均13.1年的長期隨訪中發現，非活動性HBsAg攜帶狀態者的肝細胞癌和肝相關死亡的年發病率分別為0.06%和0.04%，對照組則分別為0.02%和0.02%，與未感染HBV個體相比，非活動性HBsAg攜帶狀態者具有肝細胞癌和肝臟相關死亡的重大風險[19]。

2.2.2 非活動性HBsAg攜帶狀態者抗病毒治療效果良好 近年來大量研究提示，非活動性HBsAg攜帶狀態者可能受益于抗病毒治療。有研究對128例ALT正常和輕度升高的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行抗病毒治療，96周時ALT正常組和輕度升高組患者的累積病毒抑制率為93.13%和97.04%[20]。另一項研究對肝組織病理學結果為G≥2和（或）S≥2的患者進行72周的抗病毒治療，結果發現病毒學應答率為90.7%，抗病毒治療可改善患者的肝纖維化和肝硬化[21]。研究表明，非活動性HBsAg攜帶狀態者經干擾素或核苷類藥物治療后可產生較高的HBsAg清除率和血清轉換率。有學者對117例非活動性HBsAg攜帶狀態者進行富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療，結果顯示在抗病毒治療后24周內可達到完全病毒學應答[22]。在一項前瞻性研究中，將納入的298例非活動性HBsAg攜帶狀態者分為聚乙二醇干擾素單藥治療組或不治療組，治療48周，并進行長達72周的隨訪，結果發現治療組的HBsAg清除率和血清轉換率分別為47.9%和36.6%，顯著高于不治療組。聚乙二醇干擾素單藥治療可產生較高的HBsAg清除率和血清轉換率[23]。干擾素治療有利于提高低水平非活動性HBsAg攜帶狀態者的HBsAg清除率[24]。一項單中心前瞻性研究對入組的184例非活動性HBsAg攜帶者使用聚乙二醇干擾素聯合阿德福韋酯抗病毒治療，96周時患者的HBsAg清除率和血清轉換率分別為45.2%和38.5%，明顯高于未經治療的對照組[25]。雖然已有大量研究提示，對非活動性HBsAg攜帶狀態者進行核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素單藥或聯合抗病毒治療的效果良好，但目前仍需更多相關研究為非活動性HBsAg攜帶狀態者的治療提供循證醫學證據。

3 非活動性HBsAg攜帶狀態者的肝臟炎癥及纖維化評估

目前，評估HBV感染患者肝組織是否存在損傷的金標準仍是肝組織活檢。然而，由于肝組織活檢為侵入性檢測方法，存在一定的抽樣誤差，考慮到其存在的風險及成本等原因，在臨床上實施相對較困難。因此，尋找一個更為合適的生物學指標預測肝組織學改變成為近年來的研究熱點和難點。

ALT水平是目前國內外各大相關指南推薦的抗病毒治療的關鍵指征之一。一項回顧性研究共納入192例患者，37%的ALT水平持續正常患者有明顯的纖維化或炎癥[26]。既往研究發現，ALT水平正常（≤40U/L）的HBeAg陰性患者肝組織存在明顯炎癥反應的約為35.5%，肝組織明顯纖維化的約為19.4%[27]。另一項研究納入327例肝臟活檢患者，發現正常ALT組（ALT>20U/L）有明顯肝壞死或纖維化的患者比例高于低ALT組（ALT≤20U/L），且在221例正常ALT水平、低HBV DNA水平（<2000IU/ml）的患者中，27.1%有明顯的肝壞死炎癥，46.2%有明顯的肝纖維化[28]。大量研究表明，ALT水平即使處于正常范圍，ALT較高者相較ALT較低者的疾病進展風險更大。對此，我國《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》和《ALT持續正常的慢性HBV感染者診療專家共識》提出，對血清HBV DNA陽性、ALT持續高于治療閾值、1年內連續隨訪3次以上（每次至少間隔3個月）且排除其他原因所致者，建議行抗病毒治療[9,29]。

近年來，也有研究發現在ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者中存在其他生物學標志物與肝臟炎癥有一定相關性。在ALT水平正常或輕度升高的慢性乙型肝炎患者中，定量乙型肝炎核心抗體與肝臟炎癥呈正相關[30]。另一項研究對469例接受肝活檢的ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者進行分析發現，定量乙型肝炎核心抗體水平對所有患者的中度至重度肝臟炎癥具有顯著的診斷價值[31]。γ-谷氨酰轉肽酶與血小板比值對ALT水平正常且HBV DNA可檢測到的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的肝臟炎癥和纖維化具有一定的預測價值，其準確性明顯高于轉氨酶血小板比值指數和基于四個因素的纖維化指數[32]。

4 小結與展望

傳統觀點認為，非活動性HBsAg攜帶狀態者一般沒有顯著的肝臟炎癥或纖維化，疾病進展緩慢，不推薦抗病毒治療。隨著現存感染者感染史的演變，非活動性HBsAg攜帶狀態者所占比例逐漸增高。大量研究表明，這部分患者存在進展為慢性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至出現肝病相關死亡的風險。非活動性HBsAg攜帶狀態者行抗病毒治療對延緩疾病進展有積極作用，但目前國內外對是否進行積極抗病毒治療還未達成共識。另外，ALT水平作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的重要指征也有最新調整，但ALT抗病毒治療閾值的調整尚未完全統一，其他預測肝臟炎癥及纖維化的生物學指標仍需進一步證實。對非活動性HBsAg攜帶狀態患者抗病毒治療的認識與研究有待研究者進一步深入探討。

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（2023–03–28）

（2023–10–18）

R512.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.030

浙江省杭州市農業與社會發展科研項目（202204A02）

劉壽榮，電子信箱：lsr85463990@126.com