調(diào)整鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌根治幽門螺桿菌的臨床觀察

王立民，曹瑞珍，田字彬，郭濤

調(diào)整鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌根治幽門螺桿菌的臨床觀察

王立民1,2，曹瑞珍3，田字彬1，郭濤4

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266000；2.成武縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東成武 274200；3.鄂爾多斯市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

探討調(diào)整鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌對(duì)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的根除療效。選取2020年9月至2021年7月在成武縣人民醫(yī)院診斷為Hp感染的胃炎患者90例，隨機(jī)將其分為三組，A組患者給予枸櫞酸鉍鉀（200mg，2次/d）+雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素，B組患者給予枸櫞酸鉍鉀（110mg，3次/d）+雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素，C組患者在B組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌活菌膠囊，療程均為14d。停藥4周后行13C尿素呼氣試驗(yàn)及組織病理檢查評(píng)估Hp根除療效。入組患者90例，86例完成試驗(yàn)。三組患者的Hp根除率意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）分別為86.67%、76.67%和90.00%，符合方案分析（per-protocol analysis，PP分析）分別為89.66%、82.14%和93.10%。無(wú)論是ITT分析還是PP分析，三組患者的Hp根除率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后，三組患者的臨床癥狀緩解率、組織病理評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。調(diào)整鉍劑頻次、劑量聯(lián)合雙歧桿菌方案的Hp根除效果不低于常規(guī)治療方案，可改善臨床癥狀及組織病理慢性炎癥，不增加不良反應(yīng)，建議用于鉍劑耐受性差或肝腎功能不全的患者。

幽門螺桿菌；益生菌；鉍劑四聯(lián)方案；根除成功率；不良反應(yīng)發(fā)生率

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等消化系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素之一[1]。感染Hp的患者在組織學(xué)上存在不同程度的慢性活動(dòng)性炎癥，如不治療很難痊愈，消除感染是治療這類疾病的關(guān)鍵[2-3]。目前大多數(shù)國(guó)家已將標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法作為根除Hp的一線方案，但在克林霉素耐藥性超過(guò)15%時(shí)，應(yīng)采用14d鉍劑四聯(lián)療法作為一線治療方案[4]。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）與鉍劑同時(shí)使用，胃內(nèi)pH值升高使鉍吸收增加，對(duì)腎、腦、肝、脾和骨骼等器官產(chǎn)生一定毒性作用，聯(lián)合用藥應(yīng)謹(jǐn)慎[5]。本研究旨在通過(guò)調(diào)整四聯(lián)方案中鉍劑的頻次、劑量及聯(lián)合益生菌，探討新方案對(duì)Hp根除的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年9月至2021年7月在成武縣人民醫(yī)院被診斷為Hp感染的胃炎患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②胃鏡診斷為慢性胃炎；③組織病理學(xué)檢查或13C尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性；④未行Hp根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前4周內(nèi)使用過(guò)PPI、H2受體拮抗劑、抗生素、鉍劑；②妊娠期或哺乳期女性；③實(shí)驗(yàn)室檢查示心、肝、腎功能異常，存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病如惡性腫瘤；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；⑤長(zhǎng)期使用非甾體類抗炎藥，有藥物濫用或酗酒史；⑥胃鏡提示合并根除Hp后必須繼續(xù)服用PPI或鉍劑的疾病；⑦有精神疾病不能合作。終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)期間出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)及其他疾病干擾本試驗(yàn)；②治療期間妊娠；③失訪。入組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)成武縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：CWXYYKYLL2020072801）。

1.2 治療方法

納入患者采用抽簽法被隨機(jī)分為A、B、C三組，每組各30例。三組患者均給予雷貝拉唑（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020330，生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：10mg）20mg早晚餐前半小時(shí)服用，阿莫西林（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19993034，生產(chǎn)單位：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.25g）1000mg、克拉霉素（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183466，生產(chǎn)單位：廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，規(guī)格：250mg）500mg早晚餐后半小時(shí)服用。在此基礎(chǔ)上，A組患者給予枸櫞酸鉍鉀（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920098，生產(chǎn)單位：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格：0.3g含鉍110mg）220mg早晚餐前半小時(shí)服用，B組患者給予枸櫞酸鉍鉀110mg早中晚餐前半小時(shí)服用，C組患者給予枸櫞酸鉍鉀110mg早中晚餐前半小時(shí)服用，服用抗生素2h后服雙歧桿菌活菌膠囊（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10960040，生產(chǎn)單位：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，規(guī)格：0.35g）700mg。三組患者療程均為14d。

1.3 Hp感染及根除的判斷方法

患者經(jīng)胃黏膜組織病理學(xué)檢查或13C尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性判斷為Hp感染。Hp根除判斷方法：停藥4周后進(jìn)行13Ｃ尿素呼氣試驗(yàn)，陰性即為Hp根除。

1.4 臨床癥狀和不良反應(yīng)評(píng)估

1.4.1 臨床癥狀 主要包括上腹部疼痛不適、惡心、嘔吐、腹脹、噯氣、早飽等。

1.4.2 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中或治療后出現(xiàn)原有癥狀加重或新癥狀視作不良反應(yīng)。

1.4.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)癥狀；②輕度：癥狀輕，對(duì)日常生活工作無(wú)影響；③中度：癥狀明顯但對(duì)日常生活工作影響較?。虎苤囟龋喊Y狀顯著，明顯影響日常生活工作。將改善程度分為完全改善、部分改善、無(wú)改善3級(jí)，完全改善和部分改善判斷為有效緩解。

1.5 病理評(píng)估

入組前及停藥4周后行胃鏡組織病理學(xué)檢查，評(píng)估者為高年資主治以上內(nèi)鏡醫(yī)生及病理醫(yī)生（各2名）且對(duì)受試者Hp感染狀態(tài)均不知情。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)胃炎分類的新悉尼系統(tǒng)（1996年）及《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見（2017年，上海）》[6]分別在胃竇、胃體、胃角、炎癥最顯著處各取活檢1塊，將慢性炎癥分為無(wú)、輕度、中度和重度4級(jí)，即0、1、2、3分。每個(gè)組織樣本單獨(dú)放在含10%福爾馬林的瓶中，以石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅染色，行組織病理評(píng)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表1 一般資料分析

表2 三組患者的Hp根除情況比較

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

最終納入90例患者，進(jìn)行ITT分析，86例完成試驗(yàn)，進(jìn)行PP分析，失脫率4.44%。三組患者的年齡、性別、治療前超基準(zhǔn)值（delta-over-baseline，DOB）、吸煙、飲酒、胃鏡及病理比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表1。

2.2 Hp根除情況

三組患者的Hp根除率ITT分析分別為86.67%、76.67%和90.00%，PP分析分別為89.66%、82.14%和93.10%。無(wú)論是ITT分析還是PP分析，三組患者的Hp根除率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表2。

2.3 臨床癥狀改善情況

采用PP分析完成治療患者，計(jì)算治療前和治療4周后臨床癥狀評(píng)分之差，如果差值<0，說(shuō)明臨床癥狀有改善，如果差值≥0說(shuō)明臨床癥狀無(wú)改善。治療后三組患者的臨床癥狀緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=9.847，=0.007）；兩兩比較，C組患者的臨床癥狀緩解率顯著高于B組（<0.05），見表3。

表3 三組患者的臨床癥狀改善情況比較[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)

采用PP分析完成治療患者，其中A組患者發(fā)生上腹疼痛1例、腹瀉1例、惡心嘔吐2例、口苦異味2例、焦慮失眠1例、便秘1例、腹脹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率34.48%（10/29）；B組患者發(fā)生上腹疼痛1例、腹瀉3例、惡心嘔吐2例、口苦異味1例、厭食1例、燒心反酸1例、腹脹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率39.28%（11/28）；C組患者發(fā)生上腹疼痛1例、口苦異味1例、乏力1例、過(guò)敏性皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率13.79%（4/29），三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=4.763，=0.092）。

2.5 組織病理評(píng)分比較

采用PP分析完成治療患者。治療前三組患者的組織病理評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；停藥后4周，三組患者的組織病理評(píng)分均顯著低于本組治療前（<0.05），三組患者的組織病理評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），兩兩比較，B組患者的組織病理評(píng)分顯著高于C組（<0.05），見表4。

表4 三組患者的組織病理評(píng)分比較[M（Q1，Q3），分]

3 討論

Hp定植于人類胃黏膜釋放抗原類物質(zhì)，刺激巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌炎癥趨化因子，造成胃黏膜的慢性活動(dòng)性炎癥[2,7]。部分Hp感染者可發(fā)展為消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌，世界衛(wèi)生組織將Hp列為1類致癌物，根除Hp備受矚目[8]。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，Hp耐藥率上升、胃腸道菌群失調(diào)、胃腸功能紊亂等問(wèn)題日益突出[9-10]。鉍四聯(lián)療法導(dǎo)致腸道微生物群中擬桿菌門和放線菌門等顯著減少而變形桿菌增加可能是引起不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一[11]。

PPI與鉍劑同時(shí)使用，胃內(nèi)pH值升高造成鉍吸收增加，對(duì)腎、腦、肝、脾和骨骼等器官產(chǎn)生潛在毒性，聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎[5]。張澍田等[12]指出抑酸劑使血鉍濃度變化曲線峰值顯著高于單藥組。另外，胃黏膜鉍含量在3h后因黏液正常周轉(zhuǎn)而下降，可能降低Hp根除效果。常規(guī)劑量的鉍劑胃黏膜含量在4～32ng/L以上，可發(fā)揮抑菌作用[13]。本研究中B組、C組方案增加枸櫞酸鉍鉀的用藥頻次，及時(shí)補(bǔ)充胃黏膜鉍含量，延長(zhǎng)鉍與PPI制劑同時(shí)用藥時(shí)間，減少枸櫞酸鉍鉀劑量，結(jié)果顯示B組患者Hp根除率下降，而C組在B組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌活菌則Hp根除率提高，治療效果不遜于A組方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率最低。C組方案不良反應(yīng)發(fā)生率低，依從性好，改善便秘、腹瀉、腹脹、惡心嘔吐、口苦異味等癥狀更突出。研究顯示，在治療前、治療全程和治療后使用益生菌可提高Hp根除率并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善腸道菌群[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，C組的臨床癥狀有效改善率、組織病理評(píng)分均顯著優(yōu)于B組。提示聯(lián)合益生菌能更好地改善臨床癥狀和組織學(xué)炎癥。研究證實(shí)益生菌可抑制Hp在胃黏膜的黏附、定植與生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)促炎和抗炎細(xì)胞因子平衡，減輕組織損傷和胃黏膜炎癥反應(yīng)，釋放生物活性物質(zhì)穩(wěn)定胃腸黏膜屏障，促進(jìn)胃腸黏膜修復(fù)，減輕臨床癥狀[16]。益生菌產(chǎn)生上述作用的機(jī)制：①產(chǎn)生細(xì)菌素、短鏈脂肪酸、乳酸等抗菌物質(zhì)，直接抑制Hp[17]；②產(chǎn)生有機(jī)酸抑制尿素酶活性，破壞Hp的堿性環(huán)境、細(xì)菌壁和質(zhì)膜，與Hp競(jìng)爭(zhēng)宿主表面受體、胃黏膜結(jié)合位點(diǎn)、分泌活性物質(zhì)，抑制Hp與上皮細(xì)胞黏附、定植[14,17]；③逆轉(zhuǎn)環(huán)氧合酶2增高，降低bax蛋白表達(dá)[14]；④調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子水平，降低胃黏膜白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、γ干擾素水平，誘導(dǎo)IL-4、IL-10等抗炎因子產(chǎn)生，減輕免疫反應(yīng)，降低胃黏膜炎癥反應(yīng)和組織損傷，促進(jìn)黏膜修復(fù)[16]。

綜上，調(diào)整鉍劑頻次、劑量方案的Hp根除效果低于常規(guī)方案，存在降低根除率風(fēng)險(xiǎn)，不推薦該方案；調(diào)整鉍劑頻次、劑量聯(lián)合雙歧桿菌方案Hp根除效果不低于常規(guī)方案，可較好改善臨床癥狀及組織病理慢性炎癥，不良反應(yīng)少，對(duì)鉍劑不耐受或肝腎功能不全患者推薦調(diào)整鉍劑并聯(lián)合益生菌，可為根除Hp治療提供新的思路和臨床參考。

[1] GRAVINA A G, ZAGARI R M, DE MUSIS C, et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases: A review[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(29): 3204–3221.

[2] 郭濤, 王強(qiáng), 吳晰, 等. 阿莫西林和克拉霉素的鉍劑四聯(lián)方案作為初次根除幽門螺桿菌治療的1年隨訪結(jié)果[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào), 2019, 41(1): 75–79.

[3] LIU L, GAO H, WANG H, et al. Comparison of esophageal function tests to investigate the effect of Helicobacter pylori infection on gastroesophageal reflux disease (GERD)[J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 4791–4797.

[4] ROSZCZENKO-JASI?SKA P, WOJTY? M I, JAGUSZTYN- KRYNICKA E K. Helicobacter pylori treatment in the post-antibiotics era-searching for new drug targets[J]. Appl Microbiol Biotechnol, 2020, 104(23): 9891–9905.

[5] PODDALGODA D, HAYS S M, NONG A. Derivation of biomonitoring equivalents (BE values) for bismuth[J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2020, 114: 104672.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì). 中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(2017年, 上海)[J]. 中華消化雜志, 2017, 37(11): 721–738.

[7] 吳葆華. 老年慢性萎縮性胃炎胃鏡形態(tài)表現(xiàn)與Hp感染的相關(guān)性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2018, 38(22): 5467–5469.

[8] KIM J, WANG T C. Helicobacter pylori and gastric cancer[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2021, 31(3): 451–465.

[9] LEE J W, KIM N, CHOI S I, et al. Prevalence and trends of multiple antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in one tertiary hospital for 20 years in Korea[J]. Helicobacter, 2023, 28(1): e12939.

[10] 成虹, 胡伏蓮. 北京地區(qū)幽門螺桿菌耐藥情況及其變化趨勢(shì)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 85(39): 2754–2757.

[11] HSU P I, PAN C Y, KAO J Y, et al. Helicobacter pylori eradication with bismuth quadruple therapy leads to dysbiosis of gut microbiota with an increased relative abundance of proteobacteria and decreased relative abundances of Bacteroidetes and Actinobacteria[J]. Helicobacter, 2018, 23(4): e12498.

[12] 張澍田, 張松華, 于中麟, 等. 單一和四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌對(duì)果膠鉍吸收和代謝的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2002, 82(13): 872–874.

[13] ALKIM H, KOKSAL A R, BOGA S, et al. Role of bismuth in the eradication of Helicobacter pylori[J]. Am J Ther, 2017, 24(6): e751–e757.

[14] 孔凡好, 劉希雙, 孫正令. 雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合三聯(lián)療法根治幽門螺桿菌的療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)刊, 2016, 51(4): 87–90.

[15] SHI X, ZHANG J, MO L, et al. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori: A network Meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2019, 98(15): e15180.

[16] ZHOU B G, CHEN L X, LI B, et al. Saccharomyces boulardii as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and Meta-analysis with trial sequential analysis[J]. Helicobacter, 2019, 24(5): e12651.

[17] 劉茂霞, 王蘇, 鄭紫丹, 等. 四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用益生菌治療幽門螺桿菌陽(yáng)性慢性萎縮性胃炎伴焦慮抑郁的療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析, 2019, 19(10): 1224–1226, 1229.

Clinical observation of adjusted bismuth quadruple therapy combined with probiotics to eradicate Helicobacter pylori

WANG Limin, CAO Ruizhen, TIAN Zibin, GUO Tao

1.Medical College of Qingdao University, Qingdao 266000, Shandong, China; 2.Department of Gastroenterology, Chengwu County People’s Hospital, Chengwu 274200, Shandong, China; 3.Department of Gastroenterology, Ordos Central Hospital, Ordos 017000, Inner Mongolia, China; 4.Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

To investigate the eradication effect of adjusted bismuth quadruple therapy combined with probiotics on Helicobacter pylori (Hp).A total of 90 patients with gastritis diagnosed as Hp infection in Chengwu County People’s Hospital from September 2020 to July 2021 were randomly divided into three groups. Group A was given bismuth potassium citrate (200mg, bid) + rabeprazole + amoxicillin + clarithromycin, group B was given bismuth potassium citrate (110mg, tid) + rabeprazole + amoxicillin + clarithromycin, and group C was combined with bifidobacterium live capsule on the basis of medication in group B. The course of treatment was 14 days.13C urea breath test and histopathological examination were performed 4 weeks after withdrawal to evaluate the efficacy of Hp eradication.90 patients were enrolled and 86 patients completed the study. The eradication rates of Hp in three groups were 86.67%, 76.67% and 90.00% by intention-to-treat (ITT) analysis and 89.66%, 82.14% and 93.10% by per-protocol (PP) analysis, respectively. There was no significant difference in the eradication rate of Hp among the three groups by either ITT analysis or PP analysis (>0.05). After treatment, there were significant differences in clinical symptom remission rate and histopathologic score among the three groups (<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups (>0.05).The Hp eradication effect of bifidobacteria combined with bismuth frequency and dose adjustment is no less than that of conventional treatment, which can improve clinical symptoms and histomathological chronic inflammation without increasing adverse reactions. It is recommended for patients with poor tolerance to bismuth or liver and kidney dysfunction.

Helicobacter pylori; Probiotics; Bismuth quadruple scheme; Success rate of eradication; Incidence of adverse reaction

R573.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.004

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（202103030396）

田字彬，電子信箱：tianzbsun@163.com

（2022–12–20）

（2023–10–14）