LPE聯合DPMAS治療ACLF患者的臨床效果及對IFN-γ、IL-6、MELD評分的影響*

鄒波 熊云逢 張鑫垚 朱龍川 張雪珍

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是基于原有慢性肝病而發生急性肝功能失代償或衰竭，具有發病迅速、高死亡率等特點。該疾病臨床治療難度較大，部分患者在治療后仍預后不良，是威脅生命健康的重大疾病[1-2]。其中血漿置換（plasma exchange，PE）可針對性糾正肝衰竭導致的代謝紊亂，對ACLF 具有明確的療效，且安全性良好，但對肝功能改善程度有限，故臨床治療存在局限性[3]。低容量血漿置換（low-volume plasma exchange，LPE）是可有效清除肝衰竭物質的非生物人工治療手段；雙重血漿分子吸附系統（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS）是利用血漿濾過器對血漿進行連續性分離，在吸附膽紅素的同時，還能對炎癥介質進行清除，且不耗費血漿[4]。據文獻報道，動態監測干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）及終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分有助于判斷慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭（chronic hepatitis B with acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）患 者預后[5-6]；白介素-6（IL-6）為常見的炎癥因子，參與肝細胞損傷的過程[7]。鑒于此，本研究主要觀察LPE 聯合DPMAS 治療ACLF 患者的臨床效果及探討其對IFN-γ、IL-6、MELD 評分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南昌市第九醫院2021 年1 月—2022 年10 月收治的90 例ACLF 患者為研究對象。納入標準：（1）均符合相關診治指南中ACLF 診斷標準[8]；（2）年齡18～65 歲；（3）總膽紅素≥171 μmol/L；（4）國際標準化比率≥1.5 或20%＜凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）＜40%；（5）凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＜30 s；（6）MELD 評 分＜40 分，病因為病毒及其他原因肝硬化。排除標準：（1）懷孕或哺乳期婦女；（2）未控制的糖尿病或高血壓；（3）包括肝癌在內的惡性腫瘤；（4）器官移植史；（5）已診斷慢加腎臟病史；（6）肝硬化失代償期；（7）研究者預計患者生存時間不超過48 h。依據隨機數字表法將患者分為兩組，對照組、觀察組均為45 例?；颊呋蚱浞ǘù砣艘驯桓嬷芯康那闆r，并且同意入組研究和配合隨訪。本研究已獲得本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

所有受試對象均實施包括保肝、降酶、退黃等常規藥物治療。對照組給予PE 治療，連接管路，保持室內恒溫，連接血液透析機、EC-4A 血漿分離器與配套管路，血漿分離進行體外循環，置換液選擇新鮮冰凍血漿；參數設置：血液流速、血漿置換量、治療時間分別為120～150 mL/min、2 500～3 000 mL、2～3 h，使用管道將血制品輸入。觀察組給予LPE+DPMAS 治療，LPE 治療同對照組，將置換量調整為1 200～1 500 mL，置換后進行DPMAS 治療，股靜脈置管，借助于DX-10 血液凈化機及其配套管路，血液泵出體外的速度為130～150 mL/min，首先流經EC-4A 血漿分離器，其中血漿分離的速度對應為25 mL/min。然后血漿依次流經BS330 陰離子膽紅素吸附柱及HA330-Ⅱ樹脂血液灌流器，將膽紅素、大分子毒素吸附出來，再與血細胞混合，通過股靜脈置管回輸體內。治療過程中持續監測生命體征、血漿滲透壓等?？鼓褂酶嗡剽c，治療前后監測凝血全套、血常規、肝腎功能等。持續監測凝血功能以減少出血或凝血等風險，可使用肝素或魚精蛋白進行調節。兩組患者均1 次/d，每次治療間隔3～5 d，連續治療3 次。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）臨床療效。①顯效：患者極度乏力、腹脹、厭食、皮膚和鞏膜染成黃色等癥狀基本消失，總膽紅素降低＞50%，PTA≥60%；②有效：患者上述臨床癥狀得到明顯緩解，總膽紅素降低30%～50%，PTA≥40%且＜60%；③無效：未達到上述標準，或病情持續惡化?？傆行?顯效+有效。（2）肝功能。采集患者5 mL 空腹靜脈血，于全自動生化分析儀中測定治療前后的丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、直接膽紅素、總膽紅素水平。（3）IFN-γ、IL-6、MELD 評分。取兩組患者空腹靜脈血5 mL，于離心機中常規離心10 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清IFN-γ、IL-6 水平；MELD 分值=9.6×ln[肌酐/（mg/dL）]+3.8×ln[總膽紅素（mg/dL）]+11.2×ln（國際標準化比率）+6.4×病因（膽汁性或酒精性為0，其他原因為1），分數值越高，肝病的嚴重程度越重[9]。（4）不良反應：記錄兩組低血壓、繼發感染、失衡綜合征等不良反應總發生率。

1.4 統計學處理

應用SPSS 22.0 統計學軟件分析本研究數據，性別、ACLF 分級等計數資料率以（%）表示，采用χ2檢驗；年齡、病程、肝功能指標等符合正態分布的計量資料以（±s）呈現，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者性別、年齡、ACLF 病程、亞太肝臟研究學會（Asia Pacific association for the study of the liver，APASL）ACLF 分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率（91.11%）較對照組（71.11%）顯著提高（χ2=5.874，P=0.015），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組肝功能指標比較

治療前，兩組血清肝功能指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肝功能指標比較（±s）

表3 兩組肝功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ALT（U/L）總膽紅素（μmol/L）直接膽紅素（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=45） 482.45±74.36 328.16±57.35* 392.54±45.26 281.62±36.51* 271.36±30.25 195.63±20.32觀察組（n=45） 483.21±74.02 242.54±29.96* 391.88±45.39 235.57±36.25* 270.86±31.05 145.14±16.24 t 值 0.049 8.877 0.069 6.006 0.077 13.021 P 值 0.961 ＜0.001 0.945 ＜0.001 0.939 ＜0.001

2.4 兩組IFN-γ、IL-6、MELD 評分比較

治療前，兩組IFN-γ、IL-6、MELD 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述指標均下降，且觀察組較對照組均更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組IFN-γ、IL-6、MELD評分比較（±s）

表4 兩組IFN-γ、IL-6、MELD評分比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IFN-γ（pg/mL）IL-6（ng/L）MELD 評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=45） 20.31±2.14 12.65±1.36* 113.27±27.42 92.36±25.36* 35.63±2.68 28.34±2.36*觀察組（n=45） 20.21±2.32 8.51±1.24* 114.21±26.54 76.85±24.54* 35.71±2.59 22.59±1.95*t 值 0.212 15.090 0.165 2.948 0.144 12.600 P 值 0.832 ＜0.001 0.869 0.004 0.886 ＜0.001

2.5 兩組不良反應發生情況比較

對照組發生低血壓2 例、繼發感染1 例、失衡綜合征1 例，不良反應總發生率為8.89%（4/45）；觀察組發生低血壓3 例、繼發感染1 例、失衡綜合征1 例；不良反應總發生率為11.11%（5/45）；兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.124，P＞0.05）。

3 討論

ACLF 屬于肝病癥候群，其病因復雜、發病迅速，對肝細胞造成嚴重損害，并抑制其再生，繼而造成惡性循環，誘發多臟器衰竭[10]。因此臨床治療該疾病時，應及時將機體毒素清除，以阻斷惡性循環。目前治療ACLF 的方法包括肝移植、人工肝支持治療、內科治療等，其中內科治療只能暫時解決患者厭食等癥狀，但無法有效清除毒素；肝移植因難以找到匹配的肝源而無法在臨床中推廣，因此人工肝支持治療是臨床中常用的治療手段[11]。

PE 是應用較為廣泛的血液濾過方法，可代替肝臟部分功能，通過將肝功能衰竭的致病因子及病毒清除，并有效補充體內缺乏的凝血因子及白蛋白等，繼而改善病患的凝血功能，使內環境保持穩定狀態，明顯緩解病患臨床癥狀[12]。資料顯示，PE 在臨床應用上也存在一定的局限性，包括對水溶性毒素清除效果較差，因此無法改善肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥；另外庫存血量大量輸注之后，可能會導致枸櫞酸鹽在機體內堆積，增加過敏、感染等風險，因此單一模式治療并不能滿足臨床需求[13]。研究顯示，依據病情及清除毒素的特點采用多模式聯合或交替治療能提高患者生存率[14]。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率（91.11%）較對照組（71.11%）顯著提高，表明ACLF 患者應用LPE 聯合DPMAS治療，效果顯著。其原因在于，DPMAS 是組合型人工肝治療裝置，包括吸附柱及廣譜吸附柱，能將膽紅素及大分子毒素吸附；通過有機結合特異性膽紅素吸附及廣譜血漿吸附，在擴大吸附毒素種類的同時，并增強吸附能力，將與蛋白結合的毒素、炎癥介質等物質大量吸附出來，可迅速緩解患者臨床癥狀，延緩疾病進展[15]。相較于PE，LPE 置換量減少，能在一定程度上避免凝血因子等物質的流失[16]。而DPMAS 存在部分凝血因子及白蛋白丟失的劣勢，因此與LPE 聯合后，可發揮協同作用，優勢互補，從而能有效提高臨床療效。在本次研究中，治療后，兩組患者血清直接膽紅素、ALT、總膽紅素水平均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），表明ACLF 患者采用上述聯合治療，能顯著改善患者肝功能，與熊晏等[17]研究結論一致。DPMAS 治療中，其吸附劑并不與血細胞直接接觸，因此可減少對血細胞的破壞風險；且能選擇性吸附有毒代謝產物，對細胞再生有促進作用，以及改善肝功能，故能增強治療效果。近些年研究發現，內毒素損傷及免疫損傷是ACLF 主要發病機制[18]。Th1 細胞介導細胞免疫，其產生的IFN-γ、IL-2 等細胞因子與肝臟炎癥反應關系密切。在賈瑾堂等[19]研究中發現，HBV-ACLF 患者IFN-γ 水平顯著高于健康對照組，說明IFN-γ 高水平表達可能影響HBVACLF 的發生，動態監測該指標有助于對病患預后進行判斷。IL-6 是典型的促炎因子，可調節機體炎癥反應。既往研究顯示，MELD 評分與患者病死率呈正相關，對ACLF 患者預后具有較高的預測價值[20]。在本次研究中，治療后，兩組患者IFN-γ、IL-6、MELD 評分均下降，且觀察組較對照組均更低，表明ACLF 患者采用LPE 聯合DPMAS 治療，能降低IFN-γ、IL-6 水平及MELD 評分。在安全性方面，觀察組及對照組不良反應總發生率分別為11.11%、8.89%，差異無統計學意義（P＞0.05），說明LPE 聯合DPMAS 治療安全性良好。

綜上所述，ACLF 患者應用LPE 聯合DPMAS治療，效果顯著，可改善肝功能，降低IFN-γ、IL-6 水平及MELD 評分，且安全性良好。但本研究存在局限性，如研究樣本量偏小且來源集中，后續需擴大樣本量對研究結論進一步論證。