子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風險預測模型構建與驗證

邱美珍 王婧 張明珠

子宮頸癌，世界范圍內女性常見惡性腫瘤之一，被認為是女性全球第四大流行癌癥[1-2]。據統計，每年有（50～60）萬例的子宮頸癌確診患者及逾30 萬例子宮頸癌患者死亡，已然成為一個嚴重的公共衛生問題[3]。由于子宮頸癌于其早期具有癥狀隱匿的特點，患者確診時多因疾病發展而錯失根治性手術的最佳時機，故放射治療成為子宮頸癌的主要治療方式[4]，可以降低子宮頸癌復發率、提高總體生存率，且能增加手術機會，降低術中、術后并發癥，具有重要意義[5]。但在臨床實踐中，放療也會給予患者正常組織與器官不同程度的損傷[6-7]。故本次研究擬通過子宮頸癌后裝放療患者的陰道放射性損傷風險研究，構建風險預測模型，用于臨床護理上篩選陰道放射性損傷高風險患者，以便于針對性護理方案的開展與實施，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取南昌大學第二附屬醫院腫瘤科于2021 年4 月—2023 年6 月收治的行后裝放療的子宮頸癌患者360 例為研究對象，按照7∶3 的分配比例分為建模組252 例和驗證組108 例。納入標準：（1）經病理學檢查確診；（2）臨床資料保存完整；（3）初次確診接受治療；（4）行后裝放療治療；（5）治療結果評定為完全緩解。排除標準：（1）合并心、肺、腎等主要器官嚴重功能障礙；（2）合并其他腫瘤疾病；（3）嚴重骨髓抑制；（4）預計生存時間＜3 個月；（5）有遠處轉移；（6）妊娠期或哺乳期婦女。研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

收集患者臨床資料，根據患者是否發生陰道放射性損傷對建模組進行分組（損傷組、未損傷組），對收集資料行因素分析篩選獨立影響因素，并配合驗證組收集資料，以獨立危險因素為基礎，通過R 4.2.1 建立列線圖預測模型。采用校準曲線對列線圖預測模型的一致性進行分析，模型對應曲線與校準圖中對角線貼合度跟模型預測結果與實際情況一致性程度正相關。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0 軟件對患者資料進行處理，對符合正態性分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；對計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用二元logistic 回歸分析獨立影響因素；并采用受試者操作特征（ROC）曲線分析預測價值，結果均以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風險的單因素分析

陰道放射性損傷評定：參照美國癌癥研究所（NCI）的不良反應術語標準（CTCAE）4.0 版分為4 個等級，患者出現任一等級損傷即歸為損傷組[8]。建模組252 例經后裝放療后治療結果評定為完全緩解的患者共發生陰道放射性損傷156 例（61.90%）。行單因素分析結果提示，兩組患者年齡、腫瘤病理分期、腫瘤浸潤深度、腫瘤大小與后裝放療劑量比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風險的單因素分析

2.2 影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風險的多因素分析

以單因素分析結果中具有統計學差異的相關因素為自變量，患者是否發生陰道放射性損傷為應變量，對影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的相關因素行多因素二元logistic 回歸分析，變量賦值見表2。分析結果提示，患者腫瘤病理分期晚、腫瘤大小大、后裝放療劑量大均是影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的獨立危險因素，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 變量賦值情況

2.3 列線圖預測模型構建與評價

驗證組患者后裝放療所致陰道放射性損傷69 例，正常39 例。以建模組患者信息為訓練集，驗證組患者信息為驗證集，運用R 語言rms 包構建風險列線圖，見圖1。列線圖預測模型行ROC 曲線驗證提示，訓練集、驗證集曲線的線下面積（area under the cure，AUC）分別為0.753、0.754，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4，圖2、3。行校正曲線檢驗，訓練集、驗證集均有良好擬合度較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖4、5。

圖1 陰道放射性損傷風險列線圖

圖2 訓練集ROC曲線

圖3 驗證集ROC曲線

圖4 訓練集校準曲線

圖5 驗證集校準曲線

表4 列線圖預測模型行ROC曲線驗證

3 討論

子宮頸癌患者早期無明顯病癥，一般在疾病發展至晚期會出現陰道流血等異常癥狀[9]。目前對于中晚期子宮頸癌患者的治療以盆腔外照射聯合腔內后裝放療的方法為主，實現向腫瘤組織提供高劑量放射的同時，很大程度上避免臨近組織的劑量暴露以致放射性損傷的發生[10-11]。但由于體外照射聯合腔內后裝放療的治療方式以陰道為靶器官，在一定程度上也增加了陰道放射性損傷的風險[12]。陰道放射性損傷可引起陰道干燥、潰瘍、黏膜萎縮等一系列嚴重影響患者生理功能的癥狀，尤其對于年輕患者而言可導致生活中性交困難、疼痛乃至出血等因素使患者生活質量降低[13]。

相關研究報道，子宮頸癌患者行放療后陰道放射性損傷集中于Ⅰ、Ⅱ度，又以陰道狹窄為主要損傷類型[14]。本次研究中，收集患者信息提示，有62.50%（225/360）的患者存在不同程度的陰道放射性損傷，較同類研究結果高[15]。分析原因認為，本次研究采取單中心回顧性隊列研究，存在樣本區域性、強代表性等特點的緣故。

行因素分析結果提示，患者腫瘤病理分期晚、腫瘤大小大、后裝放療劑量大均是影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的獨立危險因素。在一定程度上，腫瘤的臨床病理分期可反映手術與放療的成功率，病理分期晚可直接增加治療難度，同時延長了放療體外照射和增加后裝放療劑量增加陰道放射性損傷的風險[16-18]。腫瘤最大橫徑反映了瘤體生長與分化的速度與腫瘤惡性程度，同時靶向放療的腫瘤區域對放療射線會更加敏感，可加大陰道放射性損傷的風險[19]。后裝放療劑量根據患者情況存在差異，相關研究發現，直腸-陰道參考點劑量與陰道狹窄不良反應正相關[20]。分析原因認為，放療劑量達一定水平后，增加了微血管病變與毛細血管損傷的概率，在微循環障礙的影響的影響下，導致了陰道黏膜繼發性萎縮的出現。同時較高的后裝放療劑量可改變纖維結締組織，使陰道出現縮短和收緊情況，并進一步引發陰道干燥、出血、閉鎖、疼痛等一系列不良預后[21]。

以多因素分析結果中獨立危險因素為基礎構建列線圖預測模型，行ROC 曲線驗證及校正曲線檢驗結果提示，模型具有較高驗證價值，臨床可根據患者后裝放療期信息指標的參考，通過列線圖預測模型篩選陰道放射性損傷高風險患者，以便針對性護理方案的開展與實施，以期提高患者生活質量。

綜上所述，子宮頸癌患者腫瘤病理分期晚、腫瘤大小大與后裝放療劑量高為影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的獨立危險因素，以此為基礎建立預測模型對患者后裝放療是否發生放射性損傷具有較高預測價值。