幽門螺桿菌檢測與慢性蕁麻疹相關性的Meta 分析

郭媛媛，趙 悅，謝 兵，郭 晴，趙文斌，廖承成，黃 虹

（云南中醫藥大學/云南中醫藥大學第一附屬醫院，云南 昆明 650021）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是皮膚科常見的過敏性疾病，西醫認為防治慢性蕁麻疹關鍵是找到過敏因素，避免接觸誘因，以控制癥狀，減少復發為治療原則，因此明確慢性蕁麻疹病因尤為重要。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種廣泛存在于人體的微生物，Hp 感染影響了大約50%的世界人口［1］，近年國內地區流行病學調查結果顯示健康人群Hp 感染率達37.6%～59.6%［2，3］。慢性蕁麻疹的病因復雜，近年來研究發現慢性蕁麻疹可能和Hp 感染有關，其中機制可能與Hp 毒力基因（如CagA、VacA）誘導促炎反應，并通過觸發宿主自身免疫反應來促進慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）發展有關［4］。具體的機制尚未完全闡明，但研究證據顯示幽門螺桿菌促進了慢性蕁麻疹的發病甚至加重蕁麻疹的風團、瘙癢以及胃腸道不適等癥狀［5］。迄今為止的大多數國內外指南均認同蕁麻疹的診斷應基于病史和體格檢查而非過多的化驗檢查［6］。但也有學者提出病程長、病情嚴重的CU患者可行幽門螺桿菌（Hp）感染檢測、過敏原皮膚點刺試驗、自身抗體系列、甲狀腺功能、自體血清皮膚試驗（autologous serum skin test，ASST）和皮膚病理等拓展檢查［7］。因此本研究采用Meta 分析的方法評價Hp 感染和慢性蕁麻疹之間的關系，為臨床上慢性蕁麻疹的診斷提供客觀指標及更可靠的參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Web of science、The cochrane library 外 文 數 據 庫及中國知網、萬方中文數據庫，搜索幽門螺桿菌感染與蕁麻疹發生、發展相關性研究的文獻，檢索時限均為2013 年1 月～2023 年4 月，中文檢索詞“幽門螺桿菌”、“慢性蕁麻疹”，英文檢 索 主 題：（Helicobacter pylori or Campylobacter pyloridis or Helicobacter nemestrinae or Campylobacter pylori or Campylobacter pylori subsp or pylori） 和 主題：（Chronic Urticaria or Urticaria or Autoimmune or Autoimmune Urticaria or Autoimmune Urticarias or Chronic Autoimmune or Chronic or Chronic Autoimmune Urticarias or Chronic Autoimmune Urticaria or Chronic Urticarias or Chronic Spontaneous Urticarias or Idiopathic or Spontaneous Urticaria or Idiopathic Chronic Urticarias or Idiopathic Chronic Urticaria or Chronic Spontaneous Urticaria or Idiopathic Urticaria or Idiopathic Chronic or Chronic Spontaneous or Chronic Idiopathic Urticarias or Chronic Idiopathic or Chronic Idiopathic Urticaria）。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：原文是以中文或英文發表的設置了對照組的橫斷面研究、病例對照研究或隊列研究；研究組為慢性蕁麻疹患者，符合慢性蕁麻疹診斷并排除其他系統性及皮膚性疾病，對照組為健康人群。研究對象經ELISA 法或尿素酶檢測法確診為Hp 感染。排除標準：文章是關于非觀察性研究的（例如，綜述、動物實驗、案例研究或同一內容在多篇文章中重復刊發的）；無法獲取全文、無法取得完整的原始資料或無所需數據的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過第三人參與決策解決。文獻篩選時首先閱讀標題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：文獻題目、年份、第一作者等；② 研究對象的數據資料：研究類型、病例組及對照組的總人數和發病人數研究對象的數據資料等；③ 記錄Hp 檢測方法為ELISA 法或尿素酶檢測法。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2 名研究者根據紐卡斯爾－渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行文獻質量評價，評估內容包括研究對象的選擇、組間可比性、暴露因素測量，滿分10 分，1 ～3 分、4 ～6 分、7 ～9 分分別被定義為低、中、高質量文獻。

1.5 統計學方法 應用Revman 5.4 和Stata 16.0 軟件進行Meta 分析。計數資料采用風險比（RR 為效應分析統計量，各效應量均提供95%CI）。納入研究結果間異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性大小，I2＜50% ，表示納入的文獻間異質性小，運用固定效應模型分析；當I2≥50%，表示納入的文獻異質性顯著，運用隨機效應模型分析。敏感性分析以每次減少1 篇文獻的方法進行，評估Meta 分析結果的穩定性，采用漏斗圖描述發表偏倚，存在發表偏倚時采用egger，s、pegg，s 檢驗進一步定量檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價結果 通過數據庫檢索，共獲得中英文文獻381 篇，其中Web of Science 154 篇；PubMed 56 篇；EMbase128 篇；Cochrane The cochrane library 7 篇；知網13 篇；萬方23 篇，去除重復文獻后獲取241 篇文獻。初篩刪除明顯不相關文獻后獲取文獻29 篇，閱讀全文后獲取文獻19 篇，其中中文文獻16 篇，英文文獻3 篇，涉及20 項研究，文獻檢索流程及檢索結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價及基本特征 納入的19 篇文獻中，17 篇文獻NOS 評分≥6 分，屬中質量文獻，2篇文獻NOS 評分≥8 分，屬高質量文獻，所以文獻均符合質量標準。納入20 項研究，共涉及2728 名慢性蕁麻疹患者，研究中研究組為慢性蕁麻疹患者，對照組為健康人群，研究對象經ELISA 法或尿素酶檢測法確診為Hp 感染，文獻質量評價及基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征及文獻質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 Meta 分析及亞組分析 納入20 項研究，異質性結果（P＜0.001，I2=85.3%）顯示異質性顯著，采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示慢性蕁麻疹患者組Hp 檢測陽性率高于健康人群對照組，差異有統計學意義（RR=1.798，95%CI=1.513~2.138，P＜0.001），見圖2。因各研究之間Hp 檢測方法存在差異，以下將20 項研究根據檢測方法的不同分為ELISA 法（1 組）和尿素酶檢測法（2組）兩個亞組進行分析，ELISA法檢測組異質性顯著（P＜0.001，I2=87.3%），尿素酶法檢測組異質性顯著（P＜0.001，I2=80.9%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示尿素酶檢測組與ELISA 法檢測組慢性蕁麻疹患者組Hp 檢測陽性率均高于健康人群對照組，差異有統計學意義（分別為RR=1.626，95%CI=1.276~2.071，P＜0.001、RR=2.002，95%CI=1.566~2.560，P＜0.001），見圖2。

圖2 慢性蕁麻疹患者與Hp 檢測陽性率相關性的森林圖

2.3.2 敏感性分析 該研究結局納入了20 項研究，排除任意一個研究后，剩余（19 個）研究的合并結果未見明顯變化，與原合并結果一致（RR=1.801，95%CI= 1.51~2.14），說明Meta 分析結果較穩定，如圖3。

圖3 結局指標敏感性分析

2.3.3 發表偏倚 針對20 項研究Hp 感染率這一指標繪制漏斗圖，顯示存在左右對稱性不佳，說明該研究存在發表偏倚，具體結果如圖4 所示，采用egger、pegg 法對發表偏倚進行定量檢測，結果顯示egger（P=0.0.083）、pegg（P=1），P值均大于0.05，提示發表偏移對Meta 分析結果影響不大。

圖4 Hp 檢測陽性率的漏斗圖

圖5 egger 法定量分析發表偏倚圖

3 討論

慢性蕁麻疹發病率逐年上升，但其發病機制尚未完全闡明，最新證據表明慢性蕁麻疹的潛在誘因在于機體的內部而非外部，更深入地了解慢性蕁麻疹的發病機制，有利于針對性地開發靶向性治療方法，因此需要重新關注慢性蕁麻疹的發病機制［27］。目前，已有很多文獻報道Hp 感染與CU 關系密切，但尚未取得廣泛共識。多個研究表明CU 與Hp 感染存在關聯，且證實根除Hp 感染有助于緩解CSU 患者胃腸道癥狀，提高治療效果，并減少治療后3 個月的復發率［28，29］。更有學者建議將幽門螺桿菌檢測納入慢性蕁麻疹患者的常規檢查［30］，但目前尚無直接證據表明Hp 感染與CU之間存在因果關系，故還需大量研究證據加以證實。

Cui 等人［31］進行了一項評估Hp 感染與CU 的相關性的Meta 分析，結果顯示不同地區（北方和南方）CU 患者Hp 感染率差異有統計學意義，強調CU 患者治療前必須明確是否有幽門螺桿菌感染，以提高慢性蕁麻疹的治療效果。本次研究建立在此基礎上，增加PubMed、EMbase 等外文數據庫檢索，對近10 年相關文獻進行分析，增加了研究樣本量，并針對Hp 檢測方法的不同分為尿素酶檢測組與ELISA 法檢測組進行亞組分析，以評價Hp 感染在慢性蕁麻疹中的診斷價值。結果表明CU 患者組Hp 檢測陽性率高于健康人群對照組，證實Hp 感染與CU 的發生存在顯著相關性（P＜0.001）。

本研究共納入中英文文獻19 篇，涉及20 項研究，合計慢性蕁麻疹患者2728例、健康人群對照組3500例，所有研究指標各組之間均有統計學差異，且文獻NOS質量評分整體較好，文獻敏感性較好，Meta 分析結果較穩定。結果顯示研究中存在發表偏倚，但對研究結果影響不大，分析存在偏倚可能與以下因素相關：①本研究僅納入了中、英文文獻，未將其他語言的研究文獻納入分析；② 多數納入研究樣本量小，結局指標可能存在偏倚；③ 納入研究多數為病例對照研究，對于是否盲法描述不明，且未記錄研究應答率及脫落情況，在一定程度上影響文獻質量；④ 納入的研究人群大部分為中國人群，我國Hp 感染率較高，可能對結果造成偏倚。下一步研究可繼續深入探討不同年齡段的CU 患者中Hp 感染率是否存在差異，以明確是否有必要針對不同年齡段CU 患者采取個體化的治療措施。

綜上所述，CU 患者Hp 陽性率顯著高于健康人群，幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹的發生、發展存在顯著相關性，幽門螺桿菌檢測可能成為診斷慢性蕁麻疹的潛在性客觀指標。但由于我國生活方式及飲食習慣的影響，普通人群Hp 感染率較高，且無直接證據表明CU 及Hp 之間存在因果關系，因此尚需進一步開展高質量、大規模的研究，以提供更可靠的證據。