HIV/HCV 共同感染患者肝臟病理改變分析

杜 芳 ，潘國慶，王 霖，李曉非，蘇國苗，謝余澄

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000；2.昆明市第三人民醫(yī)院，云南 昆明 650041；3.昆明市兒童醫(yī)院，云南 昆明 650000）

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）與病毒性肝炎丙型（hepatitis C virus，HCV）有著相似的傳播途徑，即血液（包括輸血和輸血制品）、性接觸（包括同性接觸和異性接觸）、母嬰垂直及靜脈吸毒等途徑傳播。EUROSIDA 研究報道了來自西歐國家的1178例HIV/HCV共同感染患者中，74%為男性，中位年齡56歲，27.8%既往確診AIDS，8%肝硬化［1］。全球消除病毒性肝炎和HIV 目標是將全球新發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎和艾滋病毒感染人數(shù)從2022 年的每年500 萬減少到2030 年的每年50 萬［2］。

HIV/HCV 共同感染患者病情變化較為復(fù)雜，在疾病病程的評估、治療方案的選取、預(yù)后評估等存在諸多爭議。臨床醫(yī)生在診療過程中多依賴肝功能的生化指標（ALT、AST 等）進行肝臟損害程度的判斷，但此類患者在抗病毒治療前或治療過程中，肝功能生化指標受多種因素影響，特別是血清酶學(xué)的改變受藥物影響較大，不能客觀的反應(yīng)肝組織的損害程度，因此為了解肝組織在病程中的損害程度與肝功能、CD4細胞、HIVRNA、HCVRNA 之間的關(guān)系，對昆明市第三人民醫(yī)院2012 年1 月～2019 年12 月住院患者中42 例HIV/HCV 共同感染患者肝穿刺組織標本、血清學(xué)檢查數(shù)據(jù)進行分析總結(jié)，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 42 例患者來自昆明市第三人民醫(yī)院2012 年1 月～2019 年12 月感染科住院患者，并經(jīng)云南省疾病預(yù)防控制中心（CDC）確認抗HIV 陽性，同時抗HCV 陽性。

1.2 方法

1.2.1 肝臟穿刺 使用美國Biopsy 公司生產(chǎn)的18G 一次性彈射活檢針，組織長度15～20mm。術(shù)前查血常規(guī)、肝功能及凝血功能，檢測指標在穿刺允許范圍內(nèi)。B型超聲預(yù)先定位，確定體表標記。皮膚常規(guī)消毒、鋪巾，2%利多卡因局部浸潤麻醉，彈射切取一條肝組織。

1.2.2 病理檢查 肝穿組織長1.5 ～2.2cm，肝組織以10%中性甲醛固定液固定6 ～24h，常規(guī)脫水、包埋、制片；特殊染色：Masson 三色、氨銀染、亞鐵氰化鉀染色、D-PAS 染色、維多利亞藍染色；免疫組化：HCV、CK7、CK19；特染及免疫組化試劑由福州邁新公司提供。鏡下觀察不少于6 個完整匯管區(qū)，由2 位資深病理醫(yī)師依據(jù)《2008 年病毒性肝炎防治方案》［3］作出病理診斷。

1.2.3 肝功能及T 細胞亞群檢測 肝功能檢測應(yīng)用貝克曼AU5400 生化儀，試劑由和光提供；CD4 計數(shù)應(yīng)用貝克曼DXFLEX，試劑由貝克曼提供；HIVRNA，HCVRNA 應(yīng)用西安天隆擴增儀，試劑由達安提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS 20.0 進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布數(shù)值變量用（±s）描述，方差分析比較差異；計數(shù)資料用n（%）描述，采用卡方檢驗分析不同等級間患者臨床特征的差異，頻數(shù)小于5 的用Fisher 確切概率法得出P值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 42 例HIV/HCV 共同感染病例中男性32 例，占比76.19%；女性10 例，占比23.81%，男性比例要高于女性；平均年齡為38.43±4.21 歲；患者中靜脈吸毒感染占比較高；本研究中36 例患者接受了規(guī)范的HAART 治療，見表1。

表1 42 例 HIV/HCV 共同感染患者基本情況［n（%）］

2.2 實驗室檢測情況 42 例HIV/HCV 共同感染病例中血清ALT 異常＞40U/L 者26 例，占61.90%；AST異常＞40U/L 者27 例，占64.29%；CD4 ≤200 個/μl 15 例，占35.71%；HIVRNA 陽性8 例，占19.05%；HCVRNA 陽性33 例，占78.57%；HCV-RNA 陽性患者和HIV-RNA 陰性患者占比較高，見表1。

2.3 病理學(xué)檢查情況 對42 例HIV/HCV 共同感染患者肝穿標本行HE 染色，在鏡下觀察，不少于6 個完整匯管區(qū)。Masson 三色見匯管區(qū)不同程度增大，纖維隔長短不一形成，纖維結(jié)節(jié)大小不一，3 例有竇周纖維化；肝細胞普遍水樣變性，易見大核、雙核肝細胞，有不同程度的點、灶狀壞死及橋接壞死；9 例出現(xiàn)脂肪變性，其中大泡性脂變6 例，小泡性脂變2例，大、小泡混合性脂變1 例，4 例肝細胞內(nèi)可見彌漫棕黃色粗大顆粒沉積，經(jīng)亞鐵氰化鉀染色證實均為含鐵血黃素顆粒（圖1 ～圖4）。

圖1 （HE×200） 肝細胞水樣變性、脂肪變性，以大泡性脂變?yōu)橹鳎桓胃]內(nèi)單個核細胞增生，多處點灶狀壞死，可見kuffer 細胞及大核肝細胞

圖2 （HE×100） 匯管區(qū)擴大，彌漫單個核細胞增生，以淋巴細胞為主；小膽管、纖維隔形成并分隔小葉，小葉內(nèi)肝細胞灶性脂肪變性

圖3 （Masson 三色染色×40） 小葉結(jié)構(gòu)紊亂，纖維隔形成并分隔小葉，假小葉形成

圖4 ［鐵染色（亞鐵氰化鉀法）×100）］肝細胞內(nèi)彌漫鐵顆粒沉積，鐵顆粒顯示藍色。

肝穿組織各級炎癥與血清學(xué)指標反應(yīng)不同。根據(jù)慢性肝炎分級、分期標準［4］鏡下判定炎癥及纖維化程度。如表2、表3 所示，輕度炎癥＜G2 級5 例，肝纖維化S ＜2 級5 例。中度炎癥G2 級16 例，肝纖維化S ≤2 級16 例。重度炎癥 G3 級16 例，肝纖維化S ≤2 級2 例，S3 級13 例，S4 級（早期肝硬化）1 例。活動性早期肝硬化G4 級5 例，中度肝纖維化S4 級（早期肝硬化）5 例。

表2 不同炎癥等級（G）患者人口學(xué)特征及臨床指標差異［n（%）］

表3 不同纖維化程度（S）患者人口學(xué)特征及臨床指標差異［n（%）］

3 討論

HIV 與HCV 有著相似的傳播途徑，即靜脈藥癮、性傳播、不潔輸血及母嬰垂直傳播，HIV/AIDS感染者，特別是靜脈藥癮者中HIV/HCV 共同感染患者比例高達70%～90%，我國近百萬HIV 感染者中，HIV/HCV 共同感染患者約占1/3［5］。本研究結(jié)果與姜雪等［6］的研究結(jié)果一致，可能與患者依從性差、HCV合并感染率高、求醫(yī)意識差等因素有關(guān)［7］。

本研究中，42 例HIV/HCV 共同感染患者肝穿組織多數(shù)患者病理都有明顯炎癥（37 例）和纖維化（35例），肝硬化比例高（6 例），ALT、AST 正常范圍11 例（26.19%）的患者中9 例（81.81%）病理也有明顯炎癥和纖維化。在輕度炎癥時有80%、中-重度炎癥時31.3%、活動性肝硬化時20%～40%的病例會出現(xiàn)正常ALT、AST 結(jié)果。長期用藥、心臟疾病或嚴重感染等原因均會導(dǎo)致血清酶學(xué)ALT、AST 升高；藥物性肝損傷主要病理表現(xiàn)與病毒性肝炎類似，特征性表現(xiàn)主要為肝腺泡III 帶區(qū)域出現(xiàn)小泡性脂變及大小泡混合性脂變，竇內(nèi)及匯管區(qū)出現(xiàn)嗜酸性粒細胞、中性白細胞的聚集，部分病變匯管區(qū)小膽管增生以及纖維組織增生并膠原化等，本研究患者的肝穿刺組織中均未發(fā)現(xiàn)此病理表現(xiàn)，可排外藥物性肝損傷。

HIV/AIDS 感染者中HCV 與HIV 之間相互作用是否加重肝臟損傷，促進病程加劇，說法不一［8］。有研究表明HIV 對HCV 肝組織的炎癥活動和纖維化程度沒有顯著影響，合并感染HIV 沒有影響HCV 肝臟組織病理學(xué)進程。也有學(xué)者認為合并HIV 感染會對HCV 感染者的自然病程造成不利影響，加速纖維化和肝硬化進展［9］。HCV 感染可促進HIV 的病程，HCV 對HIV 進展影響程度尚存在分歧［10-12］。

肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是慢性丙型肝炎（chronic hepatitis c，CHC）患者的主要死亡原因。肝硬化失代償年發(fā)生率3%～4%，一旦肝硬化發(fā)生，10 年生存率為80%；失代償生存率僅為25%，Graham CS［13］等報道，HIV/HCV 合并感染者發(fā)生肝硬化的相對危險度為HCV 單純感染者的2.07 倍。在本研究的7 例死亡病例中，輕中重度炎癥5 例肝硬化2 例，2 例接受規(guī)范的HAART 治療5 例未抗病毒治療。抗HIV 治療的36 例患者中死亡2 例，未抗HIV 治療的6 例患者中死亡的5 例，提示抗HIV 治療有助于緩解HCV 疾病進展降低HCV 相關(guān)死亡。

李志恒等［14］的研究表明HCV 感染也會使HIV患者免疫抑制加重，免疫功能進一步低下，肝臟損傷更加嚴重。HIV 感染會對HCV 的自然病程造成影響，加快肝硬化過程，提前進入肝衰竭期［15］。我們的研究結(jié)果中不同HIVRNA 水平、CD4 水平、HCVRNA水平與肝組織炎癥、纖維化水平無顯著相關(guān)性，提示HIV/HCV 共同感染患者病毒載量高低、免疫水平高低不能直接判斷肝臟病變嚴重程度。

本研究結(jié)果提示HIV/HCV 共同感染患者肝臟組織學(xué)37 例都有明顯炎癥及纖維化表現(xiàn)，肝硬化比例高（14.28%），及時開展抗HCV 治療十分必要。ALT、AST 水平與HIV/HCV 共同感染患者肝臟病理改變不一致，不應(yīng)作為判斷是否有肝臟損傷的主要指標，肝穿刺病理檢查可科學(xué)、準確判定HIV/HCV 共同感染患者肝臟病變情況值得推廣。