風(fēng)濕病合并不安腿綜合征的研究進展

俞建鈺 鄭華斌 俞冰如 林星

【摘 要】 現(xiàn)有的大多數(shù)研究認為，風(fēng)濕病患者發(fā)生不安腿綜合征的比例較高，但尚未引起風(fēng)濕專科醫(yī)師的重視，存在漏診現(xiàn)象。但不同方法得到的數(shù)據(jù)差異較大，已發(fā)表的研究大都樣本量不大，采用了不同的不安腿綜合征診斷標準。采用早期不安腿綜合征診斷標準，風(fēng)濕病患者和健康對照者的不安腿綜合征患病率均較高。需要設(shè)計良好的、樣本量更大的前瞻性調(diào)查研究來獲得更準確的風(fēng)濕病合并不安腿綜合征的患病率數(shù)據(jù)，從而為潛在的治療決策提供可靠的依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病；不安腿綜合征；并發(fā)癥；研究進展；綜述

不安腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與生物鐘相關(guān)。RLS的典型表現(xiàn)為夜間雙下肢嚴重的不適感，活動后能夠減輕，癥狀到白天可緩解或減輕［1］。女性多于男性，比例高達2∶1（1年患病率女性為10.8%，男性為5.8%）［2］。本病患者可表現(xiàn)為夜間下肢關(guān)節(jié)痛，容易誤診為關(guān)節(jié)炎［1］。RLS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性RLS患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，繼發(fā)性RLS為相關(guān)疾病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。常見的繼發(fā)性RLS原因包括神經(jīng)病變、腎衰竭、妊娠、帕金森病和缺鐵性貧血等［3］。RLS在高加索人群的患病率較高，為5%～10%，其中歐洲和北美最高；亞洲人群較少，為2%～3%［1］。在一項原發(fā)性RLS的大型研究中，共納入了23 052例患者，發(fā)現(xiàn)美國約有7%的RLS因為關(guān)節(jié)癥狀就診風(fēng)濕科，而在法國則高達16%［4］。RLS以關(guān)節(jié)痛為表現(xiàn)，是風(fēng)濕科醫(yī)師需要了解的疾病。本文旨在討論RLS和風(fēng)濕病或特定風(fēng)濕病之間的關(guān)系。

1 風(fēng)濕病合并RLS

HENING等［5］在2008年匯總了當時風(fēng)濕病并RLS或睡眠障礙的文獻后，認為RLS在風(fēng)濕病患者很常見，其患病率在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中為25%，纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，F(xiàn)S）中為31%（對照人群中為2%），干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）中為24%，硬皮病中為22%。URASHIMA等［6］的研究共納入70例門診風(fēng)濕病患者，其中RA患者43例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者9例，其他患者18例。符合RLS診斷標準10例［其中包含RA患者5例（11.6%），SLE患者2例（22.2%）和混合性結(jié)締組織病患者1例］。他們還進一步分析得出：醋酸潑尼松用量≥3 mg·d-1和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 < 16.54%是合并RLS的最佳預(yù)測切線值。GEMIGNANI等［7］也認為，風(fēng)濕病合并RLS很常見，其患病率在SS周圍神經(jīng)病變中為20%，在冷球蛋白性神經(jīng)病變中為45%。

但是，也有人提出了不同觀點。美國學(xué)者ONDO等［8］提出了風(fēng)濕病是否可以作為繼發(fā)性RLS的病因這個假設(shè)，并對68例RLS患者進行風(fēng)濕病的血清學(xué)檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有RLS患者均不符合風(fēng)濕病診斷標準，而且，只有4例有血清學(xué)陽性（2例SSA/SSB陽性，2例類風(fēng)濕因子輕度增高）。無家族史的RLS至少都有血清鐵降低、神經(jīng)病變或起病年齡晚等特征。他們認為，風(fēng)濕病與RLS不存在明顯的相關(guān)性，不推薦RLS患者常規(guī)篩查風(fēng)濕病。

1.1 RA合并RLS RA合并RLS是風(fēng)濕病合并RLS中研究最多的。英國學(xué)者REYNOLDS等在1986年發(fā)現(xiàn)，住院RA患者中RLS的患病率為30%［5］。土耳其學(xué)者DEMIR等［9］的研究共納入72例RA患者和72例健康對照者，采用面對面訪談?wù){(diào)查RLS患病率，結(jié)果顯示，RA患者合并RLS的比例為29.1%，健康對照組RLS患病率為13.8%。RA患者中44.4%存在鐵缺乏，5.5%合并慢性病貧血。鐵缺乏患者中52.3%合并RLS。加拿大學(xué)者TAYLOR-GJEVRE等［10］按照2003年國際RLS研究小組（IRLSSG）的RLS分類標準，使用問卷調(diào)查表研究，共收到193份問卷，其中148例RA患者和45例骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者。RA合并RLS的比例為27.7%，OA合并RLS的比例為24.4%。之后，他們又采用了當面采集病史的方式，并給予入組的志愿者夜間運動監(jiān)測，得出結(jié)論，RA合并RLS的比例為39.6%，RA合并RLS患者發(fā)生夜間陣發(fā)性肢體抽動的比例增

加［11］。當面采集病史的結(jié)果與問卷調(diào)查方式均發(fā)現(xiàn)，RA合并RLS的比例很高。前述日本學(xué)者近年的研究中，RA合并RLS的比例為11.6%［6］；但早期的調(diào)查研究中，比例要高出許多。巴基斯坦學(xué)者ISHAQ等［12］納入240例低收入RA患者，對照組210例，其中RA合并RLS的比例為20%，健康人群中RLS的患病率為10%。英國學(xué)者SALIH等［13］

發(fā)現(xiàn)RA合并RLS的比例高達25%，高于OA和血清陰性關(guān)節(jié)炎（4%），RA合并RLS可能提示患者存在神經(jīng)系統(tǒng)病變。

1.2 SLE合并RLS SLE合并RLS的研究也較多。加拿大學(xué)者HASSAN等［14］的研究共納入33例SLE患者和32例其他風(fēng)濕病患者，采用面對面病史采集的方式收集信息。其中SLE組12例（37.5%）為可能RLS，對照組4例（12.5%）為可能RLS，SLE合并RLS的比例高于其他風(fēng)濕病。土耳其學(xué)者KUCUK等［15］采用了另一種研究思路，分別納入62例SLE患者和62例健康對照者。結(jié)果顯示，SLE組19例（30.6%）診斷為RLS，對照組3例（4.8%）診斷為RLS，SLE合并RLS的比例顯著高于健康對照者。SLE組的IRLSSG評分（IRLSSG-RS）也高于健康對照者。

1.3 SS合并RLS 目前尚無專門的SS合并RLS的流行病學(xué)調(diào)查。瑞典學(xué)者GUDBJ?RNSSON等［16］

研究了原發(fā)性SS患者的睡眠障礙，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性SS患者睡眠障礙的發(fā)生率高達72%，遠高于對照健康人群（25%）和RA人群（33%）［5］。其中44.7%存在夜間肌肉緊張感，23.7%存在夜間下肢蟻走感。美國學(xué)者HENING等［5］在對RLS并風(fēng)濕病的文獻進行回顧時，將這部分存在下肢蟻走感的病例直接認定為RLS，認為SS合并RLS的比例高達24%。

1.4 系統(tǒng)性硬化癥合并RLS 塞爾維亞學(xué)者OSTOJIC等［17］進行的一項小樣本（納入27例系統(tǒng)性硬化癥患者，17例抗著絲點抗體陽性，10例抗Scl-70抗體陽性）研究顯示，系統(tǒng)性硬化癥合并RLS的比例高達40.7%，而健康對照者為4.9%。其中彌漫型硬皮病合并RLS的比例為44.4%，而局限型硬皮病合并RLS的比例為33.3%。

1.5 FS合并RLS 美國學(xué)者YUNUS等［18］的研究納入135例女性FS患者、88例健康對照者和54例RA患者，結(jié)果顯示，F(xiàn)S合并RLS的比例為31%，RA合并RLS的比例為15%，健康對照者為2%。FS和RA合并RLS的比例均高于健康對照者，而FS合并RLS的比例高于RA。

2 RLS與風(fēng)濕病的發(fā)病機制相關(guān)性

RLS病因不明，可能與黑質(zhì)的多巴胺能通路及鐵代謝障礙相關(guān)［19］。約80%的RLS存在睡眠周期性肢體運動（PLMS）［20］。RLS的癥狀在夜間發(fā)作或加重，引起患者睡眠障礙［19］。

睡眠障礙及生物鐘紊亂與自身免疫病的發(fā)病存在相關(guān)性［21-22］，每日睡眠時間< 7 h也與SLE的發(fā)生相關(guān)［22］。RA患者多有睡眠障礙［23］。RA的炎癥因子有生物鐘周期，一些炎癥介質(zhì)（如白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α）存在晝夜節(jié)律，睡眠時升高［24］。而RLS是一種生物鐘相關(guān)性疾病，存在明顯的晝夜節(jié)律［3］。當炎癥性關(guān)節(jié)炎患者夜間癥狀較重時，按照舊的RLS標準，會被診斷為RLS，這可能是早期文獻中風(fēng)濕病合并RLS比例較高的原因。

3 治 療

風(fēng)濕病合并RLS的治療包括風(fēng)濕病的治療和RLS的治療。RLS的治療取決于患者的癥狀程度和頻率［25］。

3.1 非藥物治療 鍛煉、物理治療、電磁刺激技術(shù)對RLS有益［26］。按摩和泡腳可改善癥狀［27］。氣壓裝置和近紅外光譜治療可能有效，提升睡眠衛(wèi)生、減少咖啡因攝取、戒煙、有氧訓(xùn)練、熱水澡、身體震蕩等治療RLS的效果還不肯定［28］。

3.2 藥物治療 多巴胺激動劑和鈣通道α-2-δ拮抗劑（加巴噴丁和普瑞巴林）是一線治療藥物。多巴胺激動劑的劑量應(yīng)當控制在盡量小。如果血清鐵蛋白濃度≤75 μg·L-1或者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 < 20%就可以開始補鐵治療［29］。

3.3 注意事項 一些藥物可能誘發(fā)或加重RLS，包括選擇性血清素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、甲氧氯普胺、苯海拉明、尼古丁、咖啡因和酒精［30］。

4 討 論

各個研究中風(fēng)濕病合并RLS的患病率差異較大，原因可能包括研究開展的時間、病史采集的方式和研究人群的選擇。

4.1 研究開展的時間 RLS的診斷主要依靠主觀癥狀描述，沒有明確的客觀指標。1995年IRLSSG首次聚集了RLS和PLMS相關(guān)領(lǐng)域的研究人員制定了第一版RLS診斷標準，其中涵蓋了4個項目［31］。包括最低標準：①通常與感覺異常相關(guān)的肢體活動需求；②不安寧運動；③癥狀僅出現(xiàn)在靜息（如臥位或坐位）時或在靜息時加重，活動后暫時緩解；④癥狀在夜間加重。診斷需要符合所有的4條標準。其他表現(xiàn)：①睡眠障礙，如難以入睡、維持睡眠困難、白天乏力，以及較少見的白天嗜睡。②清醒休息時的肢體不自主運動。③原發(fā)性RLS沒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，常規(guī)肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查正常。繼發(fā)性RLS可有相關(guān)疾病（如周圍神經(jīng)病、神經(jīng)根病變等）的臨床表現(xiàn)和實驗室證據(jù)。④RLS可在任何年齡起病，可每日發(fā)作，絕大部分重度癥狀患者都是中老年人；RLS可以靜止或進展，可有長期緩解，但總體是慢性疾病。妊娠可加重或者只發(fā)生在妊娠期，咖啡因可誘發(fā)加重。⑤有時可出現(xiàn)家族史，提示常染色體顯性遺傳。

2002年IRLSSG制定了評估疾病嚴重程度的量表，同時，對RLS的表現(xiàn)形成共識，與1995年標準略有不同［31］。

HENING等［32］2009年也發(fā)文指出，IRLSSG的4條診斷標準無法排除與RLS相似的疾病，有6種疾病可完全符合4條診斷標準，包括下肢痙攣、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)根病變、關(guān)節(jié)痛、姿勢性不適、嚴重或頻繁地足部或下肢運動（如入睡抽動、習(xí)慣性足貼、抖腳、一般的緊張運動）。

DEMIR等［9］的研究采用是1995年IRLSSG診斷標準，所以健康對照中RLS的患病率（13.8%）高于現(xiàn)有數(shù)據(jù)［1］，也高于其他研究中健康對照的RLS患病率［12-13，15，17-18］。

2014年IRLSSG再次修訂了診斷標準，需要同時滿足5條標準［3］。①運動下肢的沖動經(jīng)常（但不是很經(jīng)常）伴隨（或覺得是因為）下肢的不適感。②運動下肢的沖動和所有伴隨的不適感覺開始（或加重）于休息時或無活動時（如躺下或坐著）。③運動下肢的沖動和所有伴隨的不適感覺通過運動（如行走或伸展）能夠部分或完全減輕，至少是在活動期間。④休息或不活動時運動下肢的沖動和所有伴隨的不適感覺只在夜間發(fā)生或者夜間比白天嚴重。⑤上述表現(xiàn)的發(fā)生不只是因為癥狀主要源自其他醫(yī)療或行為疾病（如肌痛、靜脈淤滯、大腿水腫、關(guān)節(jié)炎、大腿痙攣、姿勢性不適和習(xí)慣性抖足）。對診斷有幫助的表現(xiàn)包括RLS家族史、有PLMS表現(xiàn)、已經(jīng)使用多巴胺能藥物治療獲得顯著效果。

新的診斷標準中加入了排除條款，提高了RLS診斷的特異性，促使臨床醫(yī)師注意排除可能混淆的疾病［33］。但是，由于關(guān)節(jié)炎、肌痛等風(fēng)濕病表現(xiàn)被列入排除的標準，之前報道的合并RLS的比例在核實后可能會降低。有相當部分研究可能因為沒有收集相關(guān)信息，已經(jīng)無法對數(shù)據(jù)進行重新分析。

2014年前的研究中，RLS診斷標準很低，很多誤診為風(fēng)濕病的患者都納入RLS的診斷，導(dǎo)致數(shù)據(jù)高估。例如，REYNOLDS等的早期研究中，只要患者有感覺異常就診斷RLS，結(jié)果顯示，RA合并RLS的比例高達30%；SALIH等采用了GIBB的診斷標準，這個標準和1995年IRLSSG的標準幾乎一樣，結(jié)果顯示，RA合并RLS的比例為25%［5］。而URASHIMA等［6］2018年之后的調(diào)查研究采用2014年IRLSSG的標準，RA并RLS的比例只有11.6%。診斷標準的提高使RA合并RLS的比例逐漸下降。

4.2 病史采集的方式 文獻中風(fēng)濕病合并RLS的診斷中關(guān)于RLS診斷的部分，有的采用面對面病史采集［9，11，14，18］，有的采用問卷調(diào)查表的方式［10］，也有通過對他人的文獻報道數(shù)據(jù)進行分析解讀［5］。

加拿大學(xué)者TAYLOR-GJEVRE等［10-11］先后采用了問卷調(diào)查和當面病史采集的方式，結(jié)果問卷調(diào)查獲得的RA合并RLS比例為27.7%［10］，當面病史采集則為40.4%［11］。表明當面病史采集的方式能夠更準確地獲得患者的病史，增加了RLS的診斷。

將文獻中的相關(guān)數(shù)據(jù)進行延伸解讀也容易發(fā)現(xiàn)，早期的研究和綜述不夠嚴謹。早期的綜述中會將其他報道里關(guān)于患者夜間因下肢感覺不適引起的失眠直接列為RLS［16］，從而得出風(fēng)濕病合并RLS常見的結(jié)論（其中原發(fā)性SS的病例數(shù)為40例，而文獻中引用時誤用了RA的病例數(shù)42例）［5］。所以，絕大部分早期的研究和綜述都認為RLS在風(fēng)濕病中很常見［5］。

4.3 研究人群的選擇 大部分研究是將風(fēng)濕病患者作為研究人群，從風(fēng)濕病患者中尋找RLS的診斷證據(jù)，得出風(fēng)濕病患者合并RLS比例較高的結(jié)論［6-7，10-15，17-18］。而ONDO等［8］將RLS患者作為研究人群，在RLS患者中尋找風(fēng)濕病的證據(jù)時，得出結(jié)論的卻是兩者不存在相關(guān)性。

5 小 結(jié)

RLS的關(guān)節(jié)痛癥狀可能被誤診為風(fēng)濕病。風(fēng)濕病合并RLS時都需要治療，注意排查可能誘發(fā)或加重RLS的藥物。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)多認為風(fēng)濕病患者中RLS的發(fā)生率很高，但不同的研究設(shè)計得到的數(shù)據(jù)差異較大，我國還沒有風(fēng)濕病合并RLS的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。今后，需要設(shè)計良好的、樣本量更大的前瞻性調(diào)查研究獲得更準確的風(fēng)濕病合并RLS的患病率數(shù)據(jù)，從而為潛在的治療決策提供可靠的依據(jù)。

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收稿日期：2023-05-11；修回日期：2023-06-28