結直腸癌術后肝轉移FOLFIRI化療中全身靜脈與肝動脈灌注方式的臨床對照研究*

何苗 曹佐鋒 徐雪明 曾小莉 涂福平 黃莉 王祥財

肝臟是具有雙重供血特征和解剖結構較為特殊的組織器官，結腸癌肝轉移的發生與門靜脈血流轉移至肝臟存在直接關聯性，相關臨床數據結果顯示，20%左右的結腸癌患者，在疾病確診時已經出現了不同程度的肝轉移情況，而肝轉移也是誘發結腸癌患者死亡的一個主要風險因素[1]。結腸癌患者出現肝轉移后，平均生存時間會明顯縮短，最高值在21個月左右[2]。FOLFIRI 化療是一種鞏固手術治療效果的有效措施，可實現腫瘤細胞的有效殺滅，有利于患者生存時間的延長。但是，臨床上對于全身靜脈與肝動脈灌注方式在FOLFIRI 化療中的作用仍然存在一定的爭議，故本研究分析了以上兩種方法施行化療的不同效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年7 月—2019 年8 月贛南醫學院第一附屬醫院收治的70 例結直腸癌術后肝轉移患者作為研究對象。（1）納入標準：①結直腸癌根治術后新發現肝轉移，符合FOLFIRI 方案化療指征；②肝轉移瘤單個最大直徑≤6.0 cm，數目＜5 個；③無其他遠處轉移；④血常規檢查顯示血紅蛋白（Hb）＞90 g/L，血小板計數＞100×109/L。（2）排除標準：①預期生存期＜12 周；②肝腎功能異常。隨機將患者分為對照組（n=35）和觀察組（n=35）。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者對臨床研究內容知情且同意，并簽署《知情同意書》。

1.2 方法

兩組患者均采用FOLFIRI 方案化療，治療前后均對患者進行CT、血常規、肝腎功能檢查。（1）對照組：全身靜脈方式化療。第1 天靜脈滴注伊立替康（CPT-11）（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040711，規格：100 mg）180 mg/m22 h、亞葉酸鈣（CF）（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000584，規格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m22 h，結束后靜推5-氟尿嘧啶（5-FU）（生產廠家：天津金耀氨基酸有限公司，批準文號：國藥準字H12020959，規格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2，之后的46 h 靜脈滴注5-FU 2 400 mg/m2。（2）觀察組：肝動脈灌注方式化療。患者保持平臥位，常規消毒、鋪巾，2%利多卡因（生產廠家：華北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20044620，規格：5 mL∶0.1 g）2 mL 逐層浸潤局麻，用Seldinger 穿刺法行右側股動脈穿刺（于右側腹股溝動脈搏動明顯的位置進針），置好動脈鞘；用肝動脈導管分別插到腹腔干動脈、腸系膜上動脈內，利用數字減影血管造影（DSA）對肝腫瘤血管影、動脈供血情況進行觀察；然后使用RH 導管置入右肝動脈內，通過造影證實后，右肝動脈留置導管，包扎，患者安返病房后行FOLFOX 方案肝動脈持續化療。術后返回病房，囑患者臥床休息及右側下肢制動，注意穿刺部位出血情況，若有出血、血腫及時處理。泵藥結束后拔除導管及導管鞘，包扎止血。每2 周為1 個療程，治療6 個療程。

1.3 觀察指標及判定標準

比較兩組近期療效、不良反應、生存率。（1）近期療效。患者完成治療后，隨訪1 個月，根據世界衛生組織（WHO）實體腫瘤療效標準評價療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，且持續時間超過4 周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑縮小50%及以上，未出現任何新病灶；疾病穩定（SD）：腫瘤病灶最大直徑縮小不足50%，或增大≤25%，未出現任何新病灶；疾病進展（PD）：腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現新的病灶。客觀緩解率=CR 率+PR 率，疾病控制率=CR 率+PR 率+SD 率。（2）不良反應。包括惡心嘔吐、白細胞下降、血小板下降、轉氨酶升高。（3）生存率。治療后1、2、3 年，對患者生存情況進行統計。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件對所有數據進行統計。計量資料用（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男20 例，女15 例；年齡33～77 歲，平均（53.32±3.21）歲，病理類型：中高分化型20 例，低分化型15 例；腫瘤直徑：5 cm 以下15 例，5 cm及以上20 例；腫瘤數目：單發10 例，多發25 例。觀察組男20 例，女15 例；年齡35～78 歲，平均（53.45±3.18）歲；病理類型：中高分化型19 例，低分化型16 例；腫瘤直徑：5 cm 以下16 例，5 cm以上19 例；腫瘤數目：單發11 例，多發24 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期治療效果比較

觀察組客觀緩解率為40.00%，疾病控制率為71.43%，對照組客觀緩解率為20.00%，疾病控制率為60.00%，兩組客觀緩解率與疾病控制率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組近期治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應發生率比較

觀察組不良反應發生率為40.00%，低于對照組的100%，差異有統計學意義（χ2=30.000，P=0.000），見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較

2.4 兩組生存率比較

兩組1 年生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組2 年生存率和3 年生存率均比對照組更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生存情況比較[例（%）]

3 討論

結直腸癌患者出現同時性肝轉移的風險在25%左右，而全病程中患者出現肝轉移的風險為40%～50%[1]。臨床醫學研究證實，結直腸癌術后發生肝轉移的患者，手術完整切除肝轉移灶是一種基本可以根治疾病的方法，因而轉化治療理念在臨床上得到了推廣應用[3-4]。轉化治療指的是針對該疾病患者實施術前系統或局部治療，縮小腫瘤體積，把最終無法完全切除的病灶組織縮小為可以手術切除病灶體積，從而達到治療目標的一種方式[5-6]。FOLFIRI 化療的毒性反應相對較輕，且患者的整體耐受性良好[7-9]。但不同化療方式所產生的治療效果也存在一定的差異性，常規的全身靜脈化療方法，盡管能夠在一定程度上延長患者的生存時間，但是整體治療效果并不理想。肝動脈灌注是一種新興的化療模式，能夠保證較高的腫瘤病灶局部藥物濃度，從而有效殺滅腫瘤細胞，最大限度減少人體內循環的化療藥物劑量，實現毒副反應的有效控制，這也是保證患者治療安全性的關鍵[10-12]。

近年來有多個研究嘗試用不同的方法以期達到更低的肝轉移發生率和更好的長期生存。結直腸癌侵入血管后通過門靜脈最早便能到達肝臟，形成微小轉移灶，如能在這些微小轉移灶進展成顯性轉移性腫瘤之前盡早清除這類微轉移灶，則能顯著增加患者的長期生存[13-14]。有研究發現結直腸癌術后給予門靜脈灌注化療可以顯著減少肝轉移的發生，并能顯著改善長期生存率，然而在隨后的大樣本隨機試驗中發現門靜脈灌注化療對肝轉移的預防作用并不顯著[15-17]。

從現有的醫學技術和醫學水平來看，結直腸癌術后肝轉移患者是否能夠徹底清除轉移灶，是提高其生存率和延長生存期的有效措施，但是，結直腸癌術后肝臟轉移患者中能夠直接通過手術方式進行切除治療的患者，僅占總數的20%左右[18-20]，所以，當前臨床上研究的重點和焦點也就在于通過何種方式將原始無法直接切除的結直腸癌肝轉移病灶轉化為可切除病灶，這也是轉化治療理念的基礎。

從本研究結果來看，結直腸癌術后肝轉移FOLFIRI 化療中，用肝動脈灌注方式治療后，患者的生存率較經全身靜脈治療的對照組更高（P＜0.05），而其不良反應發生率則相對更低（P＜0.05），由此可見，肝動脈灌注這一治療方式的應用效果更好，能夠實現病灶組織的縮小，進而為患者的手術治療奠定基礎，保證患者的安全性，這也是患者生存期延長的有效途徑。但是，肝動脈灌注治療方式的成本相對較高，對于技術的要求更高，這限制了該方式的推廣應用。

綜上所述，結直腸癌術后肝轉移FOLFIRI 化療中用肝動脈灌注的方式進行，整體治療效果更好，可作為臨床首選的治療方案。