注射用核糖核酸Ⅱ聯合培美曲塞+鉑類化療在非小細胞肺癌中的應用效果

李子立 弓婷婷 馬麗霞 張婷婷 張洋 崔洪霞

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最為常見的一種類型，約占肺癌的75%，其發病初期缺乏特異性表現，40%～50%的患者確診時已為晚期，無法接受手術切除，需接受化療[1-2]。培美曲塞+鉑類化療是一線治療NSCLC 的標準方式，但化療過程中藥物副作用嚴重，加之化療對患者的免疫功能有嚴重影響，嚴重降低患者的生活質量，甚至可導致化療失敗[3]。注射用核糖核酸Ⅱ是一種核酸類化學制劑，可對T 細胞的分化、增殖等進行非特異性的刺激，從而調節人體的免疫功能，可作為化療NSCLC的輔助藥物[4]。本研究探討注射用核糖核酸Ⅱ聯合培美曲塞+鉑類化療在NSCLC 中的應用效果，以期為NSCLC 的臨床有效治療提供有效參考，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2021 年6 月于吉林省腫瘤醫院診治的80 例NSCLC 患者，納入標準：（1）符合NSCLC 的診斷標準[5]，且經肺部活檢確診為腺癌；（2）至少存在1 個可測量的病灶；（3）預計生存期＞6 個月。排除標準：（1）合并心肝腎功能障礙；（2）對化療過敏或不耐受；（3）骨髓抑制嚴重；（4）伴有其他惡性腫瘤；（5）合并嚴重精神疾病；（6）妊娠期或哺乳期婦女。使用隨機數字表法將其分為觀察組40 例及對照組40 例。本院醫學倫理委員會批準此研究，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組接受培美曲塞+鉑類化療。注射用培美曲塞二鈉（生產廠家：江蘇奧賽康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123213，規格：100 mg）500 mg/m2混入100 mL 濃度為0.9%的氯化鈉注射液，第1 天靜脈滴注10 min。注射用順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規格：10 mg）70 mg/m2混 入濃度為0.9%的氯化鈉注射液500 mL 中，第1 天靜脈滴注，每3 周為1 個周期。用藥前1 周給予維生素B12注射液（生產廠家：安徽鳳陽科苑藥業有限公司，批準文號：國藥準字H34020288，規格：1 mL∶0.1 mg）1 mg 肌肉注射。于用藥第1 天、用藥當天和用藥第2 天口服地塞米松片（生產廠家：廣東南國藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44024618，規格：0.75 mg），4.5 mg/次，2 次/d。化療前1 周至化療結束，給予葉酸片（生產廠家：天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H12020215，規格：5 mg）口服，5 mg/次，1 次/d。

觀察組在對照組基礎上加用注射用核糖核酸Ⅱ。注射用核糖核酸Ⅱ（生產廠家：吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司，批準文號：國藥準字H22020007，規格：50 mg）100 mg 混入濃度為5%的葡萄糖注射液500 mL 后靜脈滴注，1 次/d。21 d為1 個周期，兩組患者均連續治療2 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：參照實體腫瘤的療效評價標準，將臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD）[6]。客觀反應率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）免疫功能指標：于治療前及治療6 周后，采集兩組患者肘靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+水平。（3）生活質量評分：于治療前及治療6 周后，使用癌癥患者生活質量核心問卷對兩組患者的生活質量進行調查，分為情緒功能、軀體功能、角色功能、社會功能及認知功能5 個維度，每個維度評分范圍0～10 分，分數越高表示生活質量越高[7]。（4）腫瘤標志物指標：于治療前及治療6 周后，采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用放射免疫法測定血清癌胚抗原（CEA）、血清糖類抗原125（CA125）水平，使用電化學法檢測血清細胞角蛋白19（CK-19）水平。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組中男22 例，女18 例；年齡38～69 歲，平均（53.28±2.15）歲；臨床分期：Ⅲa 期13 例，Ⅲb 期14 例，Ⅳ期13 例。對照組中男23 例，女17 例；年齡37～68 歲，平均（53.18±2.13）歲；臨床分期：Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期15 例，Ⅳ期13 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較

觀察組的客觀反應率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=4.528、9.600，P=0.033、0.002），見表1。

表1 兩組的臨床療效比較

2.3 兩組免疫功能指標比較

治 療 前， 兩 組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+水平相較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 周后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+均降低，但觀察組均高于對照組，對照組CD8+升高，但觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能指標比較（±s）

表2 兩組免疫功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 61.37±5.49 57.43±6.02* 37.62±3.16 34.36±4.53* 32.14±2.97 32.56±3.06對照組（n=40） 61.41±5.47 53.21±5.89* 37.59±3.21 30.01±4.07* 32.23±2.99 34.29±3.11 t 值 0.033 3.169 0.042 4.518 0.135 2.508 P 值 0.974 0.002 0.966 0.000 0.893 0.014組別 CD4+/CD8+CD4+/CD25+治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 1.17±0.25 1.00±0.13* 3.91±1.32 3.65±1.29*對照組（n=40） 1.16±0.27 0.92±0.09* 3.94±1.29 3.09±1.21*t 值 0.172 3.200 0.103 2.003 P 值 0.864 0.002 0.918 0.049

2.4 兩組生活質量評分比較

治療前，兩組各項癌癥患者生活質量核心問卷評分相較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 周后，兩組各項評分均升高，觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質量評分比較[分，（±s）]

表3 兩組生活質量評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 情緒功能軀體功能角色功能治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 3.43±1.21 7.48±1.43* 2.32±0.98 7.54±1.25* 3.11±1.03 7.24±1.21*對照組（n=40） 3.46±1.19 5.46±1.39* 2.34±0.97 5.78±1.28* 3.13±1.05 5.44±1.19*t 值 0.112 6.406 0.092 6.222 0.086 6.708 P 值 0.911 0.000 0.927 0.000 0.932 0.000組別 社會功能認知功能治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 2.31±0.94 7.42±1.28* 2.49±1.21 7.95±1.28*對照組（n=40） 2.34±0.95 6.52±1.23* 2.47±1.23 5.65±1.26*t 值 0.142 3.207 0.073 8.099 P 值 0.888 0.000 0.942 0.000

2.5 兩組腫瘤標志物指標比較

治療前，兩組血清CEA、CA125、CK-19 水平相較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組三項指標均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腫瘤標志物指標比較（±s）

表4 兩組腫瘤標志物指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CEA（ng/mL）CA125（U/mL）CK-19（ng/mL）治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后 治療前 治療6 周后觀察組（n=40） 22.57±3.29 12.48±2.19* 66.24±5.86 36.53±5.40* 5.24±1.03 2.01±0.31*對照組（n=40） 22.61±3.24 16.85±2.21* 66.38±5.92 51.28±5.90* 5.25±1.05 3.36±0.47*t 值 0.055 8.883 0.106 11.664 0.043 15.165 P 值 0.956 0.000 0.916 0.000 0.966 0.000

3 討論

培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，可對胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶產生抑制，對嘌呤和嘧啶的合成具有顯著的阻斷作用，進而阻礙細胞有絲分裂的S 期，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[8]。鉑類是重金屬化療藥物，具有較為強烈的細胞毒性，對癌細胞的DNA 復制過程產生抑制，且可損傷癌細胞膜上結構，廣譜抗癌作用顯著[9]。培美曲塞與鉑類方案聯合治療是目前臨床一線治療NSCLC 的標準方案，也是NSCLC 二線治療的推薦方案，治療NSCLC 效果顯著，但對患者免疫功能損害嚴重，致使化療副反應加重，降低生活質量，甚至導致化療中止[10-11]。注射用核糖核酸Ⅱ是提取自健康牛胰臟的核酸類化學制劑，是一種來自免疫器官且可傳遞免疫功能的DNA，可將抗原的免疫反應進行傳遞，從而促使從未接觸過該抗原的受體產生特異性的體液免疫及細胞免疫。注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞及鉑類化療非小細胞癌效果顯著，可減少化療對免疫功能的負面影響，減少副反應，提高整體治療效果[12-13]。

機體抗腫瘤的免疫情況可由淋巴T 細胞情況進行反應。CD3+T 細胞可反映淋巴T 細胞的總數量，可反映機體的總體免疫情況；CD4+T 細胞則是一種輔助性的細胞，可輔助增強機體抗腫瘤的免疫功能；CD8+則是具有細胞毒性的T 細胞，可對CD4+T 細胞及淋巴細胞的功能產生抑制[14]。Treg 細胞是一種具有獨特免疫調節功能的T 淋巴細胞，當NSCLC 患者自身免疫功能下降時，Treg 細胞的抑制功能可顯著增強，同時化療藥物可減弱其抑制功能，通過CD4+、CD25+細胞群代替[15]。注射用核糖核酸Ⅱ可非特異性地刺激T 細胞的分化、增殖及成熟，強化機體的細胞免疫，減輕機體免疫功能損傷。本研究結果顯示，治療后兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+/CD25+均降低，對照組CD8+升高，但觀察組均優于對照組，可見注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞+鉑類化療可減輕化療藥物對NSCLC 患者的機體免疫功能損傷。

腫瘤標志物是評價NSCLC 病情發展情況的重要指標。CEA 是一種對肺癌細胞的增殖及生長產生顯著抑制的因子，CA125 是主要表達于癌細胞表面的糖類抗原，與癌細胞數量及病情嚴重程度成正比；CK-19 是一種酸性角蛋白，存在于上皮源性腫瘤細胞胞漿中[16-17]。注射用核糖核酸Ⅱ可顯著減輕化療對NSCLC 患者的機體免疫損傷，減少腫瘤標志物的生成，強化化療效果。本研究結果顯示，治療后觀察組的CEA、CA125、CK-19 水平低于對照組，且前者的客觀反應率、疾病控制率均高于對照組，提示注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞+鉑類化療可提高NSCLC 的整體化療效果。

NSCLC 患者的自身免疫功能降低，化療藥物的毒副作用進一步降低機體自身免疫能力，致使骨髓抑制等多種毒副作用多發，加重機體對于化療的副反應，導致機體的軀體功能受限，進一步影響情緒、角色、社會及認知等各項功能，從而影響整體的生活質量[18-20]。注射用核糖核酸Ⅱ可顯著減輕化療對于NSCLC 患者免疫功能的負面影響，提高整體治療水平，從而從生理及心理兩方面提高生活質量。本研究結果顯示，治療后觀察組的各項生活質量評分均高于對照組，可見注射用核糖核酸Ⅱ輔助培美曲塞+鉑類化療可提高NSCLC 患者的整體生活質量。

綜上所述，注射用核糖核酸Ⅱ聯合培美曲塞+ 鉑類化療治療非小細胞癌效果顯著，減少化療對免疫功能的損害，調節腫瘤標志物水平，提高生活質量。