度拉糖肽在糖尿病腎病中的應用效果及對腎功能的影響*

楊淼 楊熹

作常見的慢性微血管并發癥，糖尿病腎病（DN）發病率在20%～40%，該病進展可致終末期腎病，是導致患者死亡的重要因素[1]。對糖尿病腎病給予及時有效的治療可延緩病情進程、減少發展至終末期腎病的危險，提高存活率。目前，治療該病以控制血糖水平、血壓等可能導致病情進展的危險因素作為措施；也有研究顯示，使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療該病效果較好，但單一用藥效果欠佳，聯合治療已然成為治療DN 的最佳選擇[2]。度拉糖肽是一種降糖藥物，控制血糖作用顯著[3]。本研究探討在糖尿病腎病中應用度拉糖肽的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年1 月太倉市第一人民醫院收治的84 例糖尿病腎病患者，納入標準：（1）符合2 型糖尿病[4]及DN[5]的診斷標準；（2）3 個月內連續2 次尿白蛋白＞300 mg。排除標準：（1）伴有急性并發癥；（2）伴有其他腎臟疾病；（3）免疫系統、血液系統疾病；（4）惡性腫瘤；（5）精神、認知障礙；（6）對本次研究所用藥物過敏；（7）妊娠期或哺乳期婦女。使用隨機數字表法將其分為對照組及觀察組，各42 例。此研究經本院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組接受常規治療，使用重組人胰島素注射液（生產廠家：珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，批準文號：國藥準字S20100015，規格：3 mL∶300 IU）三餐皮下注射，甘精胰島素注射液（生產廠家：珠海聯邦制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字S20173001，規格：3 mL∶300 IU）睡前皮下注射，劑量均根據患者具體病情予以調整。加用鈣通道阻滯劑、利尿劑以控制患者血壓在130/80 mmHg 以下，并聯用他汀類、貝特類藥物進行血脂調節。同時囑患者控制飲食、餐后運動等。觀察組在對照組基礎上加用度拉糖肽注射液（生產廠家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注冊證號：S20190022，規格：1.5 mg∶0.5 mL）皮下注射，1.5 mg/次，1 次/周。兩組均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）治療總有效率。治療3 個月后，若24 h 尿蛋白定量＜0.5 g，尿微量白蛋白降低幅度＞50%，則為顯效；若24 h 尿蛋白定量降低幅度＞1/3，尿微量白蛋白降低幅度為30%～50%，則為有效；若上述標準均未達到，則判定為無效。以顯效+有效計算總有效。（2）血糖指標、腎功能指標及血清相關因子指標。于治療前及治療3 個月后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，1 000 r/min 離心10 min，處理后取上清液，使用西門子ADVIA1800 生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）水平；使用HA-8180 全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血肌酐（Scr）、組織型金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。指導患者留取24 h 尿液，使用免疫比濁法測定24 h 尿微量白蛋白定量及尿微量白蛋白水平，計算尿微量白蛋白/肌酐比值及腎小球濾過率（GFR）。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組中男29 例，女13 例；年齡21～70 歲，平均（45.68±3.28）歲；分期：Ⅰ期23 例，Ⅱ期19 例。對照組中男28 例，女14 例；年齡21～70 歲，平均（45.71±3.24）歲；分期：Ⅰ期24 例，Ⅱ期18 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.087，P=0.043），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.3 兩組血糖指標比較

治療前，兩組FPG、2 h PG 及HbA1c 水平相較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的各項指標較治療前均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖指標比較（±s）

表2 兩組血糖指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 FPG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 12.42±1.89 6.11±1.23* 14.79±2.23 8.48±1.21* 8.55±1.42 5.03±1.03*對照組（n=42） 12.46±1.86 8.59±1.62* 14.81±2.19 10.78±1.27* 8.57±1.41 5.64±1.09*t 值 0.001 7.902 0.042 8.498 0.065 2.636 P 值 0.999 0.000 0.967 0.000 0.949 0.010

2.4 兩組腎功能指標比較

治療前，兩組24 h 尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值、Scr、GFR 相較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h 尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值及Scr 水平較治療前均降低，觀察組均低于對照組，兩組GFR 水平較治療前均上升，觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎功能指標比較（±s）

表3 兩組腎功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 24 h 尿微量白蛋白定量（mg）尿微量白蛋白/肌酐比值（mg/g）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 1 678.59±124.39 904.31±103.29* 1.65±0.24 1.34±0.21*對照組（n=42） 1 682.31±124.78 1 136.54±104.68* 1.67±0.23 1.56±0.29*t 值 0.137 10.234 0.390 3.982 P 值 0.892 0.000 0.698 0.000組別 Scr（μmol/L）GFR[mL/（min·1.73m2）]治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 63.47±12.43 38.59±8.98* 80.47±3.28 87.58±3.22*對照組（n=42） 63.51±12.45 48.65±8.79* 80.51±3.31 84.65±3.25*t 值 0.015 5.188 0.056 4.151 P 值 0.988 0.000 0.956 0.000

2.5 兩組血清相關因子指標比較

治療前，兩組的TIMP-1、TGF-β1、IL-6 及TNF-α 水平相較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的TIMP-1 水平均較治療前下降，觀察組低于對照組，兩組TGF-β1、IL-6 及TNF-α水平均較治療后降低，觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清相關因子指標比較（±s）

表4 兩組血清相關因子指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 TIMP-1（ng/mL）TGF-β1（ng/mL）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 275.48±26.54 231.47±24.39* 51.43±4.98 41.23±3.65*對照組（n=42） 276.03±26.58 256.59±23.44* 51.47±4.95 45.63±3.95*t 值 0.095 4.813 0.038 12.339 P 值 0.925 0.000 0.970 0.000組別 IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 143.25±10.58 101.23±9.81* 31.26±5.43 18.64±4.33*對照組（n=42） 143.29±10.94 125.45±9.84* 31.27±5.45 25.76±4.37*t 值 0.017 11.297 0.008 7.501 P 值 0.987 0.000 0.993 0.000

3 討論

長時間的高糖狀態會導致2 型糖尿病患者機體代謝紊亂，誘發微血栓，引發腎小管間質纖維化，導致腎血流動力學異常，進而引發糖尿病腎病[6]。糖尿病腎病發病后，腎小球系膜不斷增殖，導致腎處于高濾過及灌注狀態，對全身器官造成負面影響，進而造成器官損傷乃至死亡，因此需給予及時的診斷及治療[7-8]。度拉糖肽作為降糖藥物，屬于胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，本質上為腸道L 細胞分泌的多肽類物質，具有葡萄糖依賴性，具有十分廣泛的降糖機制，與常規藥物聯合可發揮更顯著的治療效果[9]。

FPG、2 h PG 及HbA1c 三項血糖指標是評價糖尿病腎病治療效果的首選指標。度拉糖肽進入人體后，可作用于胰島、神經及胃腸道細胞的GLP-1 受體，可顯著改善胰島素抵抗，從而降低血糖水平[10]。本研究結果顯示，觀察組的血糖水平顯著低于對照組，可見度拉糖肽可顯著降低糖尿病腎病患者的血糖水平。

24 h 尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值、Scr、GFR 可反映糖尿病腎病患者的腎功能受損、內皮細胞受損及微血管病變的程度[11]。在常規治療的基礎上加用度拉糖肽，可實現對胰島β 細胞功能的良好修復，葡萄糖依賴性胰島素的釋放由此得到促進，可顯著抑制高血糖素的分泌，減輕內皮細胞損傷程度，從而顯著減少尿蛋白，進而改善腎功能[12-13]。本研究顯示，治療后觀察組的腎功能指標均優于對照組，可見基礎治療加用度拉糖肽可顯著改善糖尿病腎病患者的腎功能。

炎癥反應是糖尿病腎病的重要病理基礎。TNF-α 及IL-6 是臨床常見的炎癥因子，具有腎臟毒性，可對腎小球的血液流變學產生影響，從而影響腎功能[14-15]。TIMP-1 是一種天然的基質金屬蛋白酶抑制劑，特異性較高，可抑制基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的降解[16]；TIMP-1 水平的升高促使腎小球硬化加快[17]。TGF-β1可刺激膠原等細胞基質組分合成，加速腎纖維化[18]。本研究結果顯示，治療后觀察組的TIMP-1 水平均上升，TGF-β1、IL-6 及TNF-α 水平均下降，觀察組均優于對照組，可見在常規治療的基礎上加用度拉糖肽可減輕糖尿病腎病患者的炎癥反應，緩解腎纖維化進程。

綜上所述，度拉糖肽能顯著降低糖尿病腎病患者血糖水平，優化腎功能，緩解腎纖維化、減輕炎癥反應。