術后阿片類藥物長期使用的研究進展

劉虹新，陳東旭，李茜

1 四川大學華西醫院麻醉科，成都 610010；2 成都市龍泉驛區第一人民醫院手術麻醉中心

阿片類藥物是目前主流的術后鎮痛用藥，尤其在發達國家，術后使用阿片類藥物的比例高達90%［1］。研究顯示，術后阿片類藥物長期使用（PPOU）發生率為6%～75%［2］，按照全球每年3.2 億人［3］接受手術進行估算，PPOU每年影響至少2 000萬人。多項研究表明，PPOU與術后慢性疼痛（CPSP）密切相關［4-5］。《中國疼痛防控與健康促進戰略藍皮書（2020）》數據顯示，我國慢性疼痛患者已超過3億，且以每年1 000萬～2 000萬的速度增長，每年治療花費超過5 000億元［6］，而CPSP在慢性疼痛中占1/4［7］，意味著每年該項醫療支出達上千億元，給患者及其家庭乃至整個社會都帶來沉重負擔。因此，減少PPOU，不僅具有醫學意義，還具有重要的社會意義。現就PPOU 的定義和應用現狀、危險因素及可能減少其發生的措施進行綜述，以期為規范PPOU 的管理、降低其發生率提供文獻支持。

1 PPOU的定義及現狀

1.1 定義 目前PPOU 的定義尚無統一標準，有文獻總結多達29種［8］。不同定義的主要區別在于如何界定使用了阿片類藥物（處方統計或患者自我報告）、用藥時間窗和累積時長的限定及用藥劑量大小的限定［2］。《美國加強康復和圍手術期質量倡議共識》將PPOU 定義為對于既往沒有使用阿片類藥物的患者，術后90～365 d 內累積使用阿片類藥物超過60 d；對于術前已經在使用阿片類藥物的患者，術后使用量較術前有所增加［2］。LAWAL等［9］在研究中將PPOU 定義為在術后90 d～1年內開具10次以上阿片類處方，連續用藥90 d或累積用藥120 d。而最新國際多學科共識則采用使用任何阿片類藥物超過術后90 d 的定義［10］。標準定義的缺乏阻礙了對PPOU 真實發生率的認識和危險因素的探索，給研究和解決該問題帶來困難［2］。

1.2 PPOU 的現狀 阿片類藥物危機已成為一個全球性的公共衛生問題。2017 年全球疾病負擔數據顯示，全球約有4 050 萬人依賴阿片類藥物，其中10 950 人因阿片類藥物過量而死亡；中國患者阿片類藥物依賴發生率為0.35%～1%，涉及上千萬人［11］。多項研究認為，PPOU 是解決“阿片類藥物危機”最困難的部分［4，10］。由于樣本量、PPOU 的定義以及研究機構的差異，各項研究報告的PPOU 發生率差距較大。《美國加強康復和圍手術期質量倡議共識》發布的系統評價（n=2 790 000）中術前未使用阿片類藥物患者的PPOU 發生率（0.6%～26%），術前使用了阿片類藥物患者的PPOU 發生率為35%～77%［2］。LAWAL 等［9］納 入190 余 萬 例 患 者 的Meta 分 析，PPOU 整體發生率為6.7%，而未使用過阿片類藥物的人群PPOU 發生率僅為1.2%。而SUN 等［12］納入64 萬余例患者的回顧性研究（采用術后3 個月～1 年內處方量≥10 張或累計用藥超過120 d 的定義）得出的PPOU整體發生率為0.12%～1.41%。

阿片類藥物的不良反應包括阿片類藥物誘導的通氣功能障礙（OIVI）、惡心、嘔吐、瘙癢、鎮靜，甚至呼吸心跳驟停［13-14］。此外，PPOU 可能降低癌癥患者生存率，一項納入2 884例肺癌術后患者的回顧性研究報告，PPOU 患者5 年生存率降低了11.2%［15］。另有一項回顧性隊列研究（n=5 146）顯示，PPOU 患者新發抑郁癥風險增加，且與用藥頻率相關，增加頻率后新發抑郁癥風險可升高40%［16］。此外，PPOU 者就診時可能給臨床醫生帶來額外的負擔，包括對藥物的耐受性、成癮性、痛覺過敏（PPOU 可使疼痛敏感性增加約50%）以及耐藥患者大劑量用藥后發生劑量相關不良反應的擔憂［17］。

另外，PPOU 還與較高的醫療費用相關。一項納入49 638例髖關節手術患者和85 558例膝關節手術患者的隊列研究數據顯示，PPOU 組的平均費用比短期使用阿片類藥物組分別高出約48 700、36 800元（人民幣）［18］。

綜上所述，為了減少不良反應的發生，避免醫療資源的浪費，探索PPOU 增加的危險因素，規范術后阿片類藥物使用尤為重要。

2 PPOU的危險因素

2.1 術前使用阿片類藥物 大量研究證實，術前使用阿片類藥物是PPOU 的重要危險因素之一［2，9，19-20］。一項納入46項研究的系統性綜述指出，術前未使用阿片類藥物的患者PPOU 發生率與術前使用了阿片類藥物的患者發生率相差數倍［2］。納入33項研究的Meta分析顯示，術前使用阿片類藥物患者較未使用者PPOU 的風險增加5.32倍［9］。另有一項納入112 298例心臟手術患者的Meta 分析也得到類似結果，術前未使用阿片類藥物患者PPOU 發生率為5.7%，術前使用了阿片類藥物患者發生率為21.7%～41.9%［20］。此外，術前使用阿片類藥物也被認為是影響患者預后的獨立危險因素。回顧性研究顯示，術前使用阿片類藥物患者的住院時間延長，30 d 非計劃再次入院風險增加43%，手術部位感染風險增加35%，并且在出院后1年內，醫療支出平均增加1 084美元［21］。

術前阿片類藥物使用時長可能與PPOU 發生率相關。一項納入264 例脊柱手術患者的回顧性研究中，將患者根據既往阿片類藥物使用情況分為術前使用阿片類藥物超過3個月組、僅在術前3個月內使用阿片類藥物組和術前未使用阿片類藥物組，發現術前使用阿片類藥物超過3個月組，術后PPOU的風險最高，約為另外兩組患者的4倍，且該組患者術后6個月的阿片類藥物用量也更大［22］。

除用藥時長外，有研究指出術前阿片類藥物對PPOU 的影響可能存在劑量相關性。一項納入574例接受髖關節或膝關節置換術患者的研究顯示，PPOU 的發生率隨著口服嗎啡當量劑量的增加而升高，術前口服嗎啡當量劑量≥60 mg/d 的患者，術后PPOU的風險高達80%［10］。

2.2 術后使用阿片類藥物 文獻指出，術后阿片類藥物的使用也與PPOU 的發生率有關。一項納入101.5 萬例患者的回顧性研究顯示，患者出院后，每多開具一次阿片類藥物處方，PPOU 發生風險增加44%；每多使用1 周阿片類藥物，PPOU 發生風險增加20%［23］。一項納入19 317例患者的回顧性隊列研究顯示，術后15～30 d 仍在使用阿片類藥物與PPOU相關，其風險增加1.1倍；而劑量的增加同樣會導致PPOU發生風險增加（約1.7倍）［19］。

2.3 阿片類藥物劑型 控釋劑和復方制劑的出現使術后鎮痛有了新的選擇。但與立即釋放型阿片類藥物相比，控釋型阿片類藥物用于術后鎮痛可能會增加患者發生OIVI 的風險［24-25］，若不能及時發現和處理，可能引起患者腦損傷甚至是死亡［10］，因此OIVI 也是臨床上使用阿片類藥物首先要考慮到的安全問題。其次，數據顯示，控釋劑的使用導致阿片類藥物相關不良事件風險增加52%，住院時間延長風險增加44%，28 d 再入院風險增加26%［24］。另外，控釋劑本身具有緩慢釋放的特性，其起效和消除都比較慢，使術后快速、安全地滴定最佳劑量幾乎不可能實現；同時，疼痛緩解后，藥物減量的滴定也會更加困難［25］。更重要的是，控釋劑的使用還會增加PPOU 發生風險，使阿片類藥物戒斷難以實現，從而將患者長期置于風險之中，因此并不建議將控釋型阿片類藥物用于術后鎮痛［25］。阿片類藥物復方制劑常見的是與對乙酰氨基酚、布洛芬聯合，但由于藥物成分的配方是一成不變的，幾乎無法實現按需進行藥物增量或減量的滴定，因此也不建議將其用于術后鎮痛［10］。

2.4 其他因素 不同類型手術術后PPOU 發生風險是否存在差異尚有爭議。一項Meta 分析納入33項包含多種手術類型的非心臟手術研究（n=1 922 743），未觀察到手術類型對PPOU 的影響［9］。另一項系統評價納入44 項以骨科、胸科、乳腺手術為主的研究進行分析，也未發現任何特定手術方式與PPOU 的風險增加有關；即便將大手術和小手術對比，其PPOU發生率也很接近［2］。但一項納入心臟手術（n=112 298）的系統評價卻認為，心臟手術PPOU 的發生率是非心臟手術的5倍［20］。因此，該問題可能尚需控制手術組之間重要生物、心理、社會變量的大規模研究來進一步探索。

人群特征方面，研究指出焦慮、抑郁患者，術前已經在使用苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物患者，其PPOU發生風險更高［2，12，26］。其次，年齡可能是與PPOU 發生相關的另一個因素。但各項研究結果不同甚至相反，一項納入2 247例下肢截肢患者的回顧性研究認為40～50 歲患者PPOU 發生風險是其他年齡人群的2.51 倍［26］；另有納入多種手術患者的Meta 分析認為，年齡＞50 歲時，PPOU 的風險增加且高達74%［12］；而一項納入25 587 例腰椎手術患者的回顧性隊列研究則得出年齡＜65 歲的非老年患者PPOU 的風險較高的結論［27］。不同的研究結論可能與納入人群不同有關，需要進一步研究證實。

此外，文獻報道PPOU 發生的其他風險因素有術前患者疼痛程度［2］、吸煙［20］、酗酒［12，20］、女性［20，27］、質量［28］、合并慢性疼痛（偏頭痛和腰背痛）［9］、充血性心力衰竭、慢性肺部疾病［20］、糖尿病、慢性腎病［20，29］以及住院時長［20］。但可能還需要更多的證據來證實。

出院后重復或者補充開具阿片類藥物也是PPOU 發生的危險因素［3］，因此不難理解各地的衛生政策和法律法規對PPOU同樣具有較大的影響［2］。

3 預防PPOU發生的措施

如前所述，PPOU 不僅存在引起并發癥甚至導致死亡的風險，還與較高的醫療費用相關。探索并應用相應的策略來減少其發生是必要的。最新專家共識認為，通過優化圍手術期和出院后診療措施有望減少PPOU發生［10］。

3.1 圍手術期疼痛管理 研究指出，約10%的患者術后會出現慢性疼痛，而慢性疼痛通常繼發于難以控制的急性疼痛，且與其強度和持續時間有關［3］。因此，良好的圍手術期疼痛管理對于減少CPSP 及PPOU的發生具有重要意義。

良好的疼痛管理需要適當的疼痛評估作為前提。研究顯示，患者的心理預期與CPSP 風險相關，使用傳統的一維疼痛評分（如數字疼痛量表），可能會使患者甚至是醫生抱有期望（即把疼痛評分降至零），從而影響PPOU的評估［25，30］。有研究報告，使用數字疼痛量表指導治療后，每100 000住院日的阿片類藥物過度鎮靜發生例次從11.0增加到24.5，藥物不良反應發生率增加了2 倍［31］。因此，新的專家共識建議疼痛的評估和治療應以患者的功能恢復情況為指導而不僅僅是疼痛評分，可使用類似于表1 的功能活動評估表［10，25］。

表1 功能活動評估表

良好的疼痛管理不僅要求術中鎮痛效果確切，還要求做好整個圍手術期的鎮痛服務，包括術前、術中、術后住院期間（包括手術室內、手術室轉入麻醉復蘇室及病房的過渡階段）乃至出院后數月的整個診療和康復階段［10］。減少PPOU 發生的疼痛管理措施見表2［10，32］。

表2 減少PPOU發生的疼痛管理措施

目前已有多篇文獻認為術前使用阿片類藥物是PPOU 的高危因素［2，9，19-20］，且存在劑量［10］和時間［22］相關性。一項納入17 643例患者的回顧性隊列研究顯示，相較于術前未停用阿片類藥物的患者，術前停用阿片類藥物2 個月可以使PPOU 發生率下降近一半［33］。因此，術前應該盡早對疼痛進行干預，并考慮由專業人員進行疼痛評估及篩查［34］，對于術前持續使用阿片類藥物的患者，可考慮通過多學科團隊合作進行藥物洗脫，但應避免快速或強制執行，必要時需要專業的疼痛科人員介入［34-35］。另外，共識也強調，介于心理因素可能增加PPOU 發生風險［2，26］，術前就應對患者進行心理干預，并向患者及陪護人員科普包括非藥物治療和用藥安全在內的疼痛方面的知識。一項納入11 萬余例心臟手術的Meta 分析顯示，PPOU 與圍手術期阿片類藥物使用總量相關，圍手術期累計使用阿片類藥物用量每增加10 mg 嗎啡當量劑量，術后PPOU 發生率約增加1%［20］。而多模式鎮痛是公認的能減少圍手術期阿片類藥物使用的方法［10］，同時能降低CPSP 的發生率［36］，進而降低PPOU 的風險［4］。TPS 由多倫多醫院率先提出，其核心內容是通過多學科團隊合作，盡早識別CPSP高風險患者，為他們提供從術前開始直到出院后數月的疼痛管理服務，以減少慢性疼痛的發生［34］。BUYS等［37］的隊列研究將引入TPS前后接受大型關節手術的患者進行對比，發現實施TPS后，有阿片類藥物使用史的患者發生PPOU 的比例從27.3%降至13.4%（P=0.002）。

另外，介于使用控釋型阿片類藥物比立即釋放型阿片類藥物發生不良反應風險高約50%［24］，專家組建議術后鎮痛首先使用短效的非復方阿片類藥物制劑，當非甾體抗炎藥等簡單的鎮痛藥不足以達到預期的功能恢復目標時，使用立即釋放阿片類藥物而不是控釋劑來控制疼痛［10，32］。考慮到持續使用阿片類藥物所帶來的社會問題及對患者健康的擔憂，英國的專家共識建議，術前未使用阿片類藥物的患者，術后使用阿片類藥物的時間不超過7 d，持續使用阿片類藥物需要專業的醫療評估且需鑒別CPSP［32］。

3.2 出院患者疼痛管理 數據顯示，出院后重復或者補充開具阿片類藥物都可能導致PPOU 的發生風險增加［3］。基于此，即使患者出院后，仍然有必要為其提供疼痛醫療服務，以在合理地控制用劑量和時間的同時，避免真正需要用藥的患者因阿片類用藥限制而出現鎮痛不足。因此，多項研究建議患者出院后，每次開具阿片類藥物都需要再次進行專業的醫療評估，而不能盲目的重復或沿用之前的處方，尤其是超過一般的正常愈合期仍需要使用阿片類藥物的患者，應于疼痛專科進行專業評估及診療［34］。此外，出院時開具給患者的阿片類藥物數量過多可能與服用更多的阿片類藥物有關，還可能出現藥物轉給他人的情況，這都會增加患者PPOU 的風險［10］。因此，專家共識建議阿片類藥物出院帶藥通常不應超過3～5 d，在某些情況下可增加至7 d，同時應告知患者和陪護人員如何減少和停用阿片類藥物，也不得將阿片類藥物轉給他人使用［21］。

此外，1999—2016 年的數據顯示，意外過量使用阿片類藥物導致的兒童死亡高達9 000例，病死率較之前增加了3 倍多［38］，因此有必要針對安全儲存和處置過量阿片類藥物的問題進行宣教。

3.3 OFAA 由于阿片類藥物使用存在諸多不良反應，近年來，減少其使用的麻醉與鎮痛方式——OFAA，日益受到關注，但目前仍存在爭議。為探究OFAA 是否能在減少術后阿片類藥物消耗的同時提供足夠的鎮痛，BELOEIL 等［5］使用右美托咪定（去阿片組）代替傳統的瑞芬太尼和嗎啡（阿片組）用于標準平衡麻醉，但試驗因去阿片組出現嚴重不良反應不得不提前終止。在已經納入的300 多例患者中，去阿片組拔管后48 h 內術后嚴重不良事件（包括低氧血癥、腸梗阻或認知功能障礙）總體發生率為阿片組的1.16 倍，且拔管時間延遲，麻醉后監護時間延長；但術后惡心嘔吐方面，去阿片組確實較阿片組減少了36%；術后鎮痛方面，兩組需要的阿片類藥物相差3 mg，缺乏臨床意義。目前證據表明，OFAA 減少了術后惡心、嘔吐、鎮靜的發生率，但即使考慮到區域麻醉和鎮痛，OFAA 對緩解患者出院后術后疼痛和PPOU 發生方面并沒有帶來明顯好處，同時可能增加不良事件的發生［39］。而非阿片類鎮痛藥，如非甾體類藥物大量使用的證據也是有限的，也同樣存在藥物不良反應，加之使用劑量范圍有限，進一步加大劑量可能不會有額外的好處但會增加不良反應的風險，因而不能像沒有“封頂效應”的阿片類藥物那樣被滴定到對每個患者有效［25］。

PPOU 可能增加患者風險且增加醫療系統負擔。為統一研究標準，可能需要權威機構對其進行標準化定義。目前研究表明，PPOU 的危險因素包括術前、術后使用阿片類藥物（尤其是長時間、大劑量使用以及控釋劑和復方制劑的使用），焦慮、抑郁，術前已經在使用苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物，出院后需要重復或補充開藥等。在多學科合作的背景下，及早識別高危患者，做好患者宣教和必要的心理干預，優化整個圍手術期及出院后患者的疼痛管理，避免某些階段鎮痛管理缺失可能有利于減少PPOU 的發生。但現有文獻多基于回顧性研究，還需要進一步驗證。未來還需更多的高級別證據以建立安全有效的PPOU 的臨床規范和法律規范。