中性粒細胞與淋巴細胞比值在肝膽外科惡性腫瘤預后評估中的應用進展

陳霽，任海潤，袁帥，孔俊杰，徐帥，劉軍

1 山東第一醫科大學附屬省立醫院器官移植肝膽外二科，濟南 250000；2 山東第一醫科大學第二附屬醫院婦科

目前隨著環境的改變以及人們接觸致癌物質的增加，惡性腫瘤的發生率也在逐步增加。研究發現，炎癥與腫瘤的發生、發展密切相關。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）作為全身炎癥反應的監測指標，能反映外周血中性粒細胞與淋巴細胞的動態變化，并能體現炎癥反應與免疫系統之間的平衡狀態，可作為預測惡性腫瘤的主要指標。中性粒細胞可分泌血管內皮生長因子（VEGF），促進血管生成，為腫瘤的發生、發展提供更好的微環境，進而導致腫瘤轉移、復發［1］。再者，淋巴細胞在細胞活性素生長、毒性細胞死亡的過程中起至關重要的作用。當淋巴細胞減少時，毒性細胞生長加速，細胞活性素的生成相對減少。同時機體的免疫力也會相應下降，共同作用下將導致患者預后較差［2］。現已證實，NLR 為食管癌、腎癌、乳腺癌等惡性腫瘤治療及預后評估的指標［3］，NLR 在某種程度上可反映肝膽外科惡性腫瘤（原發性肝癌、胰腺癌、膽囊癌）治療效果及預后。現對NLR 在肝膽外科惡性腫瘤預后評估中的應用進展進行總結，旨在為改善肝膽外科惡性腫瘤的預后提供參考。

1 NLR在原發性肝癌預后評估中的應用

原發性肝癌在中國惡性腫瘤中排第4 位，其致死率卻穩居全國前三。2020 年全球癌癥數據報表顯示，我國2020 年新增肝癌約41 萬人，約39 萬人死于肝癌［4］。目前原發性肝癌的預后評估依賴于腫瘤臨床分期、淋巴結轉移情況、腫瘤浸潤深度等。但僅憑上述特征來判斷患者的預后往往不準確，尤其是分期相對較晚的患者。同時，上述指標在術前評估中的價值有限，因此選擇更為恰當的指標來判斷預后尤為重要。

1.1 肝細胞癌（HCC） HCC 是原發性肝癌的主要組織學亞型，其占比約90%，各期HCC患者5年總生存率僅為18%［5］。HCC 發展迅速，預后相對較差，對人們的身體健康危害極大。肝炎病毒感染、糖尿病、脂肪肝、過量攝入乙醇等都是HCC 發生的危險因素，盡管目前甲胎蛋白（AFP）、有無血管侵犯等病理學指標可預測HCC 患者的預后，但是這些指標的特異度和靈敏度較差。NLR 作為一種新型炎癥反應標志物，現已被廣泛用于判斷惡性腫瘤病情程度及預后。研究表明，HCC 患者的腫瘤分期與術前NLR有關，NLR 值越高的HCC 患者，腫瘤分期越晚，預后相對較差［6］。NLR＜3 患者的中位生存期、平均總體生存期分別為11、24.5 個月；NLR＞3 患者的中位生存期、平均總體生存期分別為6、12.1 個月［7］。研究顯示，術前NLR 值較高患者的5 年總體生存率（14%～57%）明顯低于術前NLR 值較低患者的5 年總體生存率（62%～84%）［8］。張明華等［9］研究表明，NLR 升高組總生存期和NLR 降低組總生存期分別為47.37%、71.43%，兩者的無復發生存率（RFS）分別為36.84%、59.52%，數據通過多因素Cox 回歸模型分析，進一步證實NLR＞3是影響HCC患者預后的獨立危險因素。鄭玉芬等［10］研究表明，NLR 最佳截斷值為2.4時，高NLR組患者肝臟破裂的風險較高、腫瘤相對較大，且腫瘤數量相對較多。因此得出結論，術前NLR 值較高的HCC 患者術后的生存時間較短，預后較差。在此基礎上孫林等［11］進行回顧性研究，再次證實術前NLR＜1.97 組肝移植術后復發率遠低于NLR≥1.97 組，單因素Cox 回歸分析提示，NLR與HCC患者肝移植術后復發有關，多因素回歸分析提示NLR 為其術后復發的獨立影響因素。JI等［12］對321 例肝切除的HCC 患者進行回顧性分析，當NLR 的最佳截斷值取2 時，低NLR 組1、5 年的總生存率明顯高于高NLR 組。多因素分析顯示，NLR 是預測HCC 患者術后無病生存率和總生存期的獨立危險因素。KWON 等［13］對1 960 例行活體肝移植的患者行回顧性分析，發現術前NLR 值≥2.85的患者，肝移植物易在早期出現功能障礙，術后1 年更易出現肝衰竭癥狀。同時，該項研究將NLR 與C 反應蛋白（CRP）、格拉斯預后評分（GCS）等炎性指標進行比較，發現NLR 對惡性腫瘤的預測作用強于其他指標，這代表著NLR 可以作為判斷肝移植術后移植物功能的預測指標。當NLR 為最優截斷值時，其對于早、中期HCC患者術后生存率有一定的預測價值。

1.2 肝內膽管癌（ICC） ICC 占所有原發性肝癌的10%～15%，近幾年發病率呈上升趨勢，病因多與膽道結石、慢性炎癥以及膽汁淤積相關。ICC 患者早期缺乏典型臨床表現，預后極差，手術切除是治療ICC 的主要方式，但術后5 年的總體生存率僅為10%～30%［14］。影響ICC 患者預后的因素很多，其中炎癥反應在ICC 發生、發展中扮演重要角色。有研究表明，NLR 是ICC 患者遠期預后的獨立危險因素。劉兵等［15］在研究中指出，低NLR 的ICC 患者無病生存期為16 個月，延長無病生存期可提高ICC 患者術后行放化療的依從性，改善患者生活質量。劉建偉［16］指出術前NLR 值≥2.15是預測患者腫瘤復發和增加術后總生存時間的關鍵因素；當NLR≥2.15 時，ICC 患者腫瘤個數更多，直徑更大，更易出現血管侵犯和淋巴結轉移，影響患者預后。劉處處等［17］研究表明，將NLR最佳截斷值定為2.5時，NLR較高組具有較差的總生存期以及較低的無病生存率，NLR 可作為ICC 患者術后遠期預后的評價指標。蔡新雨［18］研究指出，ICC 患者NLR 與病理分期及淋巴結轉移相關，其中低NLR 組主要以Ⅰ、Ⅱ期為主，高NLR 組主要以Ⅲ、Ⅳ期為主。同時高NLR 組的ICC 患者發生淋巴結轉移的概率高于低NLR 組?？梢?，NLR 是影響ICC 患者預后的重要指標。張自飛等［19］研究結果顯示，術前NLR 值和術后第3 天的NLR 值可作為ICC 患者總體生存率的獨立影響因素。近期國內的一項回顧性分析發現，當NLR最佳截斷值取3時，高NLR值組和低NLR值組ICC患者的中位等生存時間分別為8、17 個月，1 年生存率分別為42.9%、66.7%，NLR＞3 為膽管結石相關的ICC 患者預后的關鍵因素［20］。需要指出的是，以上研究存在不同的地域、人群、研究方法等客觀性差異，且不同的研究可能存在局限性。

2 NLR在胰腺癌預后評估中的應用

胰腺癌的惡性程度極高，由于早期起病隱匿，缺乏臨床癥狀，早期胰腺癌的診斷極其困難，約80%的患者在確診時已經處于中晚期或伴有轉移灶。根據2020 年全球癌癥流行病學數據庫數據顯示，胰腺癌的發病率占全球癌癥的第12 位，死亡率位于第7位［4］。目前糖類抗原（CA199）在胰腺癌輔助診斷及預后中的意義已經明確，但它的靈敏度和特異度限制了其在臨床中的應用。CA199在臨床應用時會受到非胰腺癌疾病、感染、高膽紅素血癥等因素干擾，出現假陽性結果。再者，其表達依賴于Lewis 血型抗原的表達，Lewis陰性患者可能會導致CA199的檢查假陰性，而中性粒細胞可以產生活性氧，這是DNA 損傷的關鍵，也是癌癥進展和發展的標志，因此炎癥指標的應用可在一定程度上提高診斷率。研究表明，術前NLR 值與胰腺癌的短期生存率、手術預后有很大關系。

羅熙子等［21］將3組患者的NLR聯合CA199檢測結果進行分析，結果表明胰腺癌組的NLR 水平高于胰腺良性疾病組和健康患者組。當NLR 的最佳截斷值取2.656 時，可鑒別胰腺良惡性腫瘤（靈敏度為65.4%、特異度為74.6%）。GU 等［22］發現，術前結合患者的年齡、CA199、NLR、血小板與淋巴細胞比值（PLR）對識別胰腺的良惡性腫瘤具有重要意義，其中NLR 用于識別胰腺良惡性腫瘤的價值更大，曲線下面積可達0.924。有學者認為，NLR 對于胰腺癌的分化程度具有較高的敏感性，可聯合CA199 用于胰腺癌的診斷。國外研究表明，在72例接受根治術后的胰腺癌患者中，術前NLR＜5和NLR＞5患者的中位生存時間分別為52、12個月［23］。術前NLR≥2.4組的1 年生存率為64.5%，NLR＜2.4 組的1 年生存率為73.5%［24］。針對復發的胰腺癌患者，高NLR 代表著較短的總生存期。并且NLR 值較高（＞5）的患者從復發到總生存期的中位數僅為5 個月，NLR≤5 的患者為12.7 個月。接受過新輔助化療、外科手術的胰腺癌患者，NLR＞5 是影響總體生存率的不良預后指標［25］。李宛成等［26］的Meta 分析進一步證實，對于術前NLR 值較高的胰腺癌患者，術后的總生存期及無病生存期較術前相比明顯縮短，因此術前NLR 值是評估胰腺癌患者預后的潛在指標。IWAI 等［27］發現，NLR 是無法手術切除胰腺癌患者的獨立預后因素，并且更優于PLR 及C 反應蛋白與白蛋白比值（CAR）。任瑾等［28］以NLR=2 為界將胰腺癌患者分為兩組，發現高NLR 組患者預后更差，術后中位生存時間更短，總生存率更低。這說明NLR 值與接受手術的胰腺癌患者預后明顯相關。有研究發現，NLR 也可以作為接受化療的胰腺癌患者進行預后評價的指標。接受化療的晚期胰腺癌患者在治療1個周期后，NLR 值降低范圍、治療時間、總體生存率均比持續性NLR＞5 的患者高。這說明NLR 可作為評判接受化療的晚期胰腺癌患者預后的指標［29］。但該研究并未指出不同化療藥物的選擇對胰腺癌患者的預后影響，仍需進一步研究。

3 NLR在膽囊癌預后評估中的應用

膽囊癌屬于少見惡性腫瘤，但具有很高的病死率，預后較差，手術是唯一的根治性治療方法。膽囊結石、肥胖、膽管異常等均是膽囊癌發生的主要危險因素。隨著社會生活質量普遍提高，晚期膽囊癌的發病率逐步升高，可達79%。膽囊癌的早期癥狀不明顯，而且易轉移，其5 年總體生存率僅為2.7%～20.1%［30］。

曹化毅［31］研究結果顯示，NLR 診斷膽囊癌的界限值可為2.1，該界限值特異度為0.767，約登指數為0.53，靈敏度為0.783。因此，有膽囊癌高危因素的患者能夠通過定期監測NLR 的變化來對膽囊癌進行早期診斷及篩查。賀雙［32］研究結果表明，低NLR 組與高NLR 組的總體生存率間的差異有統計學意義，低NLR 組和高NLR 組的中位生存時間分別為31、16 個月，這說明低NLR 組的預后優于高NLR組。再者高NLR 組的3 年總體生存率與低NLR 組的3 年總體生存率分別為4.5%、39.5%，進一步說明NLR 是影響膽囊癌預后的重要因素。鮑建亨等［33］的研究表明，當NLR≥4.33 時，患者的預后相對較差，Cox 回歸模型發現NLR≥4.3 與患者較差的預后存在顯著相關性。ZHANG 等［34］通過對247 例術后的膽囊癌患者病例資料分析得出，NLR 是評估膽囊癌患者預后的獨立危險因素。BEAL 等［35］研究發現，NLR 與膽囊癌患者預后相關，并且其預測的最有意義切點為NLR=5。高恒毅等［36］研究顯示，高NLR 組和低NLR 組的5 年生存率分別為27.6%、70.9%，單因素分析結果提示NLR 是影響膽囊癌預后的獨立危險因素。雖然以上研究均指出了NLR在評估膽囊癌患者預后方面的意義，但是以上研究大多為回顧性研究，有一定的發表偏倚及選擇偏倚，仍需大量研究來證實NLR 在評估膽囊癌患者預后中的臨床作用。

腫瘤的發生、發展往往都伴隨著炎癥反應，炎癥反應也能夠反映腫瘤患者的預后。外周血細胞檢查在臨床上屬于常規的檢查方式，方便且較經濟。將NLR 用于判斷肝膽外科惡性腫瘤患者預后情況的一項參考指標，并不會增加患者的經濟及心理負擔。NLR 作為一種較為敏感的炎癥反應標志物，可幫助臨床醫生早期判斷胰腺癌、原發性肝癌、膽囊癌等疾病的嚴重程度及預后情況。目前已有大量的研究證實，NLR 與肝膽惡性腫瘤相關，但其研究結果并未用于臨床。各種研究的NLR 最佳截斷值具有一定差異性，且納入研究中患者的臨床及病理學特征相差較大，因此需通過更多樣本及更精確的研究來明確NLR在肝膽外科惡性腫瘤中的應用價值。