顱內壓聯合血清熱休克蛋白47 檢測對高血壓腦出血患者神經功能缺損及預后評估的價值

羅建利，茍淋，桂先正

巴中市中心醫院神經外科，四川巴中 636000

高血壓腦出血（HICH）指有高血壓病史的患者突然發生的腦實質或腦室出血，是最常見和最具破壞性的自發性腦出血類型，約占所有腦出血的70%，30 d 病死率高達40%，只有少數幸存者在發病后6個月能完全獨立生活［1］。美國心臟協會/美國中風協會推薦HICH 患者應進行顱內壓（ICP）監測［2］，目前ICP 也被廣泛應用于指導HICH 的臨床治療。熱休克蛋白47（HSP47）是膠原蛋白正確折疊和分泌所需的重要伴侶，屬于熱休克蛋白家族（HSP）［3］。HSP可防止蛋白質變性和聚集，在腦卒中和腦外傷模型中發揮神經保護作用［4］，但HSP47 是否與腦血管疾病有關尚不清楚。本研究擬探討ICP 聯合血清HSP47 檢測在HICH 神經功能缺損和預后評估中的價值，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1月—2022年12月本院收治的109 例HICH 患者，男81 例、女28 例，年齡40～69（54.7 ± 11.2）歲。納入標準：①首次HICH發作，符合《中國腦出血診治指南（2019）》相關標準［5］；②行軟通道顱內血腫穿刺引流術，并放置ICP探頭；③發病至入院時間＜24 h；④年齡18～75歲。排除標準：①腦疝患者；②顱內動脈瘤破裂或腦血管畸形出血患者；③合并心、肝、腎等主要臟器疾病患者；④凝血機制紊亂患者；⑤長期使用抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑治療患者。本研究已獲得醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意簽署同意書；患者家屬簽署手術和放置ICP探頭知情同意書。

1.2 ICP 監測 患者入院后均行急診軟通道微創顱內血腫穿刺引流術，局部麻醉后用CT定位確認血腫深度及穿刺角度，選擇血腫最大水平中心作為穿刺目標，避開血管及重要功能區域，切口位于頭皮上，用穿刺針穿刺顱骨，刺破硬腦膜，拔出穿刺針，順著穿刺通道插入F12 硅膠腦室引流管，連接體外引流袋，置入ICP 探頭，術中記錄ICP 初值。術后即刻連接Neumatic DCR 數據采集系統，記錄ICP 參數波幅（AMP）和壓力波幅相關性指數（RAP）。術后每天于血腫腔內注射尿激酶50 000 U，關閉引流管，2 h后打開，持續引流3～7 d，直至清除80%～90%血腫，拔出引流管。

1.3 血清HSP47 檢測 術前采集患者靜脈血3 mL注入干燥試管，室溫下靜置60 min 后取凝固后上層液離心（相對離心力3 641×g，時間5 min），取上清液-80 ℃保存備檢。采用ELISA 法檢測血清HSP47。試劑盒購自武漢恩菲生物科技有限公司，儀器為美國賽默飛公司Multiskan SkyHigh全波長酶標儀。

1.4 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、入院時格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、出血部位、出血量、發病至手術時間、出血是否進入腦室、血腫形態、術后并發癥。

1.5 術前神經功能缺損評估及分組 入組后采用美國國立衛生研究院卒中量表［6］評分對患者神經功能缺損進行評價，將患者分為輕型組32 例（＜7 分）、中型組48例（7～15分）、重型組29例（＞15分）。

1.6 預后評估及分組 出院后以復診或電話形式隨訪患者，出院后6 個月用格拉斯哥預后評分評估預后［7］，將患者分為預后不良組（1～3分）44例、預后良好組（4～5分）65例。

1.7 統計學方法 采用SPSS25.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。多因素Logistic 回歸分析HICH患者預后不良的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析ICP 參數聯合血清HSP47 預測HICH 患者預后的價值，曲線下面積比較采用Delong 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同神經功能缺損程度患者ICP 參數、血清HSP47水平比較 見表1。

表1 各組ICP參數、血清HSP47水平比較（± s）

注：與輕型組比較，*P＜0.05，與中型組比較，#P＜0.05。

組別輕型組中型組重型組P HSP47（ng/L）402.65 ± 56.29 468.15 ± 35.96*523.35 ± 51.77*#＜0.05 n 32 48 29 AMP（mmHg）4.11 ± 0.97 4.85 ± 1.05*5.69 ± 1.32*#＜0.05 RAP（mmHg）0.35 ± 0.10 0.43 ± 0.15*0.62 ± 0.20*#＜0.05

2.2 HICH患者預后不良的影響因素

2.2.1 單因素分析結果 見表2。

表2 HICH患者預后不良影響因素的單因素分析

2.2.2 多因素分析結果 見表3。

表3 HICH患者預后不良影響因素的多因素分析

2.3 AMP、RAP 和血清HSP47 對HICH 患者預后不良的預測價值 AMP、RAP、HSP47 預測HICH 患者預后不良的曲線下面積分別為0.776、0.793、0.774，三者聯合預測HICH 患者預后不良的曲線下面積為0.920，高于單獨預測（P均＜0.05），見表4。

表4 AMP、RAP和血清HSP47對HICH患者預后不良的預測價值

3 討論

ICP 是監測顱內壓的主要方法，ICP 閾值對于指導手術時機和脫水藥物用藥劑量至關重要，可改善患者預后，縮短住院時間。然而ICP 閾值并不是唯一的觀察指標，應基于ICP 相關參數綜合分析。顱內間隙不變的情況下，當腦代償機制被完全破壞時，顱內壓的小幅增加可能導致顱內壓明顯升高，從而導致腦血流灌注下降，腦組織繼發性損傷［8］。AMP、RAP 是顱內壓振幅與顱內壓的相關系數，反映腦血管順應性和腦脊液代償儲備能力。當腦代償能力處于正常值時，顱內壓代償增加，波動性降低。RAP為0，說明顱內壓的改變對RAP 無影響；當腦代償能力下降時，ICP 和AMP 均升高。RAP 為1 且位于ICP體積曲線右側陡區，說明ICP 隨顱內容積變化。當腦代償能力耗盡時，ICP 持續升高，RAP 降至負值，表明ICP 在短期內因顱內容積小幅增加而發生明顯變化［9］。本研究結果顯示，HICH 患者AMP、RAP 隨著神經功能缺損程度的加重而增加，預后不良組AMP、RAP 值大于預后良好組，表明HICH 患者神經功能障礙和繼發腦損傷與腦代償功能降低有關。分析原因為AMP、RAP 增加提示腦代償功能下降或耗竭，繼而引起腦血流和微循環灌注減少，進一步加重腦水腫和神經功能缺損，如此形成惡性循環，導致預后不良［10］。因此AMP 與RAP 對HICH 預后至關重要，可預測患者顱內病情的惡化，提示疾病的預后。

HSP47 也被稱為膠原蛋白2，最初被發現作為細胞表面膠原結合蛋白，后來被證實為具有膠原結合特性的內質網駐留蛋白。HSP47表達具有高度的組織和細胞特異性，僅限于產生膠原蛋白的細胞，在膠原生物合成及其結構組裝中起關鍵作用［11］。腦缺血和創傷性腦損傷后，大腦發生應激反應，應激蛋白HSP 表達高度上調，其通過阻止受損蛋白質聚集和促進新生蛋白質組裝來保護細胞［12］。HSP還阻止經典凋亡壞死、炎癥等多種細胞死亡途徑，改善神經預后［13］。然而HSP47 作為HSP 的一員，其與腦損傷疾病關系的相關報道十分少見。本研究發現，HICH患者血清HSP47 水平隨著神經功能缺損程度的加重而增高，高水平HSP47 是HICH 預后不良的危險因素，表明HSP47 水平受HICH 腦損傷程度的影響，并與病情進展和不良預后有關。HSP47 參與HICH病情進展的機制尚不清楚，推測可能為HICH 持續性高血壓導致小動脈平滑肌增生，平滑肌細胞凋亡和膠原沉積，膠原沉積過多導致小動脈閉塞、缺乏彈性和收縮能力，在脈沖壓力下易造成破裂引發出血［14］。HICH 后引起腦出血和血腫擴張，血腫釋放血紅蛋白裂解物，增加神經興奮毒性和細胞毒性，抑制谷胱甘肽過氧化物酶4 表達，導致脂質過氧化產物和活性氧增加，激活氧化和炎癥途徑［15］。HSP47在炎癥和氧化應激中表達上調，因此HICH 患者可檢測到HSP47水平增高；另外，HSP47過表達可促使細胞外基質中膠原蛋白的異常沉積［16］，推測HSP47可能通過促使膠原蛋白的異常沉積導致腦血管彈性降低和硬度增加，HICH 患者發生破裂出血、神經功能缺損加重和不良預后風險增加。

本研究ROC 分析結果顯示，AMP、RAP、HSP47聯合預測HICH 的曲線下面積高于三者單獨預測。表明ICP 參數聯合血清HSP47 可提高對HICH 患者預后的預測效能，對臨床診治和預防有指導意義。回歸分析顯示入院時高GCS 評分與HICH 患者預后也有關，GCS評分增高提示患者神經功能缺損嚴重，即使手術清除血腫也存在遺留殘疾的風險。

綜上所述，HICH 患者ICP 參數AMP、RAP 及血清HSP47 水平均升高，高AMP、RAP、HSP47 與神經功能缺損加重和不良預后有關，是不良預后的危險因素。AMP、RAP、HSP47 聯合可提高對HICH 患者預后的預測效能。