糖尿病緩解研究現(xiàn)狀與熱點的可視化分析

馬歡歡 梁志金 萬玫 朱建妹

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院,南寧市 530015;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院急診科,南寧市 530011

糖尿病是影響人類健康的重大疾病之一,全世界約有5.37億成年糖尿病患者,我國成年糖尿病患者約有1.298億[1]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為糖尿病可控但不可治愈,所以關(guān)于糖尿病的研究更多地關(guān)注血糖控制和并發(fā)癥的預(yù)防與管理等方面。近二十年來,研究者不斷探索后發(fā)現(xiàn)代謝手術(shù)、藥物干預(yù)、生活方式干預(yù)等策略可促進糖尿病緩解。糖尿病緩解指經(jīng)上述干預(yù)手段后,糖尿病患者無需進行藥物干預(yù)即可將血糖穩(wěn)定地控制在正常范圍內(nèi),即停用降糖藥物至少3個月后,糖化血紅蛋白水平<6.5%[2]。實現(xiàn)糖尿病緩解可讓患者在較長時間內(nèi)停用降糖藥物,延緩疾病進展速度,降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險,減輕患者心理負擔(dān),提高其生活質(zhì)量,促進維持健康生活方式的信心[3]。目前國內(nèi)外學(xué)者開始關(guān)注這一領(lǐng)域,對糖尿病緩解的定義、機制、條件、策略,以及實現(xiàn)糖尿病緩解的臨床路徑、預(yù)后等進行探索和研究。隨著該領(lǐng)域文獻的激增,傳統(tǒng)的文獻檢索和分析方法已經(jīng)受限,難以深入了解并剖析糖尿病緩解方面的研究現(xiàn)狀和趨勢。本文采用CiteSpace 5.8.R3軟件對糖尿病緩解的相關(guān)文章進行可視化分析,旨在了解該領(lǐng)域的研究熱點與趨勢,為未來糖尿病預(yù)防、治療、護理的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 選擇Web of Science(WoS)數(shù)據(jù)庫核心合集,檢索式為TS=(“remission”or“cure”or“reversal”or“resolution”)AND(TS=“diabetes mellitus”),納入的文獻類型為“article”和“review”,納入的語言類型為“English”。檢索時間為自建庫到2022年4月1日,共檢索到5 490條文獻。閱讀文獻題目、摘要或正文后排除明顯不符合糖尿病緩解主題的文獻,最終獲得2 233篇文獻。將檢索結(jié)果以“download.txt”格式下載,并導(dǎo)入到CiteSpace 5.8.R3軟件中。

1.2 數(shù)據(jù)分析 采用CiteSpace 5.8.R3軟件進行可視化分析。以關(guān)鍵詞為節(jié)點,時間跨度設(shè)置為1999年至2022年,時間分區(qū)設(shè)置為1年,演算時閾值(Top N% per slice)設(shè)置為50。運行CiteSpace,剪切(Pruning)選項勾選Pathfinder、Pruning sliced和Pruning the merged network。對發(fā)文國家、發(fā)文機構(gòu)、發(fā)文作者、被引情況、關(guān)鍵詞等進行可視化分析,繪制可視化圖譜并進行解讀和分析。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)文量 關(guān)于糖尿病緩解的研究始于20世紀(jì)90年代末。1999年至2008年,糖尿病緩解相關(guān)研究年發(fā)文量呈緩慢增加趨勢;2009年至2021年,糖尿病緩解相關(guān)研究年發(fā)文量迅速增加。糖尿病緩解相關(guān)研究的發(fā)文量整體呈穩(wěn)步上升趨勢,說明該領(lǐng)域是學(xué)者研究的熱點,見圖1。

圖1 1999年至2022年4月糖尿病緩解相關(guān)研究發(fā)文量

2.2 發(fā)文國家、機構(gòu)和作者 發(fā)文量排名前5的國家分別是美國(677篇)、中國(292篇)、英國(150篇)、意大利(142篇)和印度(90篇),中心性分別是0.68、0.02、0.07、0.05、0.02。發(fā)文量代表某國家在此領(lǐng)域的科研實力。中心性代表合作密切程度,數(shù)值越大表示合作越密切。美國的發(fā)文量和中心性遠遠高于其他國家,說明美國在糖尿病緩解領(lǐng)域具有強大的科研實力,且與各個國家的交流合作十分密切。

發(fā)文量排名前5的機構(gòu)分別是哈佛大學(xué)(38篇)、臺灣敏盛綜合醫(yī)院(37篇)、克里夫蘭診所(Cleveland Clinic)(29篇)、上海交通大學(xué)(22篇)、華盛頓大學(xué)醫(yī)院(University of Washington Hospital)(18篇)。哈佛大學(xué)的中心性最高(0.10),說明哈佛大學(xué)與其他機構(gòu)的交流合作密切。

發(fā)文量排名前5的作者分別是Weijei Lee(55篇)、Yichih Lee(31篇)、Shuchun Chen(30篇)、Konghan Ser(28篇)、Keong Chong(27篇)。形成了以Weijei Lee、Josep Vidal、Andres Sanchezpernaute、David E Cummings、Anita P Courcoulas等為核心的團隊。以Weijei Lee為核心的團隊發(fā)文量最高,共206篇。團隊內(nèi)作者交流合作較多,但團隊之間交流合作較少,需加強各團隊之間的合作與交流。見圖2(連線越多代表作者或團隊合作越多,連線越粗代表作者或團隊合作越密切)。

圖2 糖尿病緩解領(lǐng)域作者合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 共被引分析 糖尿病緩解領(lǐng)域,排名前10的高被引文獻的作者中,5名來自美國;排名前10的高被引文獻的研究主題均與減重手術(shù)有關(guān);排名前5的共被引期刊為《Diabetes Care》 《The New England Journal of Medicine》 《diabetes》 《Diabetologia》 《Obesity Surgery》,其影響因子分別為13.397、176.079、9.461、10.460、3.479。

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 高頻關(guān)鍵詞 運用CiteSpace 5.8.R3軟件共生成626個節(jié)點,1 025條連線,網(wǎng)絡(luò)密度為0.0052。出現(xiàn)頻次排名前20的關(guān)鍵詞,見表1,其中減重手術(shù)、減重、肥胖、胰島素抵抗、病態(tài)肥胖、體質(zhì)量指數(shù)、重量等均與減重和肥胖有關(guān),其他關(guān)鍵詞與結(jié)局指標(biāo)和風(fēng)險因素有關(guān),說明超重、肥胖人群和減重策略是糖尿病緩解研究的熱點。

表1 糖尿病緩解相關(guān)研究前20位高頻關(guān)鍵詞

2.4.2 突現(xiàn)關(guān)鍵詞 應(yīng)用CiteSpace 5.8.R3軟件生成1999年至2022年4月突現(xiàn)頻次排名前25的突現(xiàn)關(guān)鍵詞(短時間內(nèi)使用次數(shù)明顯增多的關(guān)鍵詞),見圖3。“T cell(T細胞)”和“in vivo(體內(nèi))”是突現(xiàn)時間最長的關(guān)鍵詞,突現(xiàn)時間長達11年;“l(fā)ong term remission(長期緩解)”“l(fā)ife style intervention(生活方式干預(yù))”“association(相關(guān)性)”是現(xiàn)階段熱點詞匯,從2015年突現(xiàn)至今。從1999年至2008年,糖尿病緩解研究集中在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)發(fā)病機制、干預(yù)策略的研究;從2009年起,糖尿病緩解研究逐漸集中在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)干預(yù)策略和干預(yù)效果的研究。T2DM生活方式干預(yù)和T2DM緩解的長期效果是未來的研究趨勢。

圖3 糖尿病緩解領(lǐng)域的突現(xiàn)關(guān)鍵詞

2.4.3 關(guān)鍵詞聚類分析 應(yīng)用CiteSpace 5.8.R3軟件繪制圖譜網(wǎng)絡(luò),對關(guān)鍵詞進行聚類分析(反映糖尿病緩解領(lǐng)域各個研究主題的組成情況)。模塊值>0.3、平均輪廓值≥0.7,說明繪制的圖譜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)顯著,聚類結(jié)果令人信服[4]。本研究的網(wǎng)絡(luò)圖譜模塊值=0.734,平均輪廓值=0.882,其中排名前10的聚類結(jié)果為熱點人群、緩解效果、緩解策略、緩解機制,見表2。

表2 糖尿病緩解研究關(guān)鍵詞前10位聚類結(jié)果

3 討 論

3.1 糖尿病緩解領(lǐng)域研究的熱點

3.1.1 超重、肥胖的T2DM患者是糖尿病緩解領(lǐng)域的熱點研究人群 高頻關(guān)鍵詞分析結(jié)果(肥胖、病態(tài)肥胖)和關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果(代謝綜合征、病態(tài)肥胖)表明,臨床工作者和研究者進行大量關(guān)于肥胖與糖尿病緩解的研究,減重手術(shù)干預(yù)研究和強化生活干預(yù)研究的重點研究人群均為超重、肥胖的T2DM患者。自1980年美國Pories等應(yīng)用胃旁路手術(shù)治療101例病態(tài)肥胖的T2DM患者和62例糖耐量受損的病態(tài)肥胖患者,術(shù)后141例患者恢復(fù)正常,從此減重手術(shù)治療糖尿病肥胖患者受到關(guān)注[5]。排名前10的高被引文獻的研究主題都與減重手術(shù)有關(guān),這說明減重手術(shù)的研究最為廣泛。研究證實,肥胖合并T2DM患者進行減重手術(shù)后,其糖尿病緩解率達79.2%～82.1%[6]。生活方式強化干預(yù)誘導(dǎo)糖尿病緩解影響力最大的研究是糖尿病緩解臨床試驗(Diabetes Remission Clinical Trial,DiRECT)研究和強化膳食和增加代謝糖尿病干預(yù)(diabetes intervention accentuating diet and enhancing metabolism,DIADEM-I)試驗。DiRECT研究納入306名體質(zhì)量指數(shù)為27～45 kg/m2的T2DM患者進行強化生活干預(yù)試驗,1年后,46%的患者達到糖尿病緩解[7]。DIADEM-I試驗納入147名超重/肥胖T2DM患者,隨即將其分為干預(yù)組和對照組,干預(yù)組進行低熱量飲食和強化生活方式干預(yù),對照組進行糖尿病常規(guī)管理,兩組均干預(yù)1年,結(jié)果顯示干預(yù)組61%患者達到糖尿病緩解,33%患者至少3個月保持血糖正常[8]。DiRECT研究和DIADEM-I試驗均證實生活方式強化干預(yù)有助于超重/肥胖T2DM患者實現(xiàn)糖尿病緩解。最近,研究者開始關(guān)注非肥胖T2DM患者。英國ReTUNE研究納入 20名病程少于6年、體質(zhì)量指數(shù)為21～27 kg/m2的T2DM患者,并對其進行2～4周低熱量飲食干預(yù)(配方代餐,800 kcal/d)和4～6周減重維持干預(yù)(逐漸攝入正常食物),以上為1個循環(huán),共進行3次循環(huán)。1年后,70%的患者實現(xiàn)糖尿病緩解[9]。ReTUNE研究再次證實T2DM可以緩解,且不受BMI限制,并且證實“個人脂肪閾值”真實存在。考慮到我國人群BMI普遍低于西方,ReTUNE研究為我國T2DM患者通過生活方式強化干預(yù)實現(xiàn)糖尿病緩解樹立信心。

3.1.2 糖尿病緩解策略

3.1.2.1 T1DM患者緩解策略 目前對于T1DM的緩解策略有免疫治療、基因治療、減重手術(shù)、干細胞移植術(shù)、胰島移植和胰腺移植,其中胰島移植治療和干細胞移植術(shù)研究更廣泛。胰島移植雖然可以根治T1DM,但存在供體缺乏、需要終身免疫抑制、移植后胰島長期存活難等問題。而且來自單一供體的胰腺細胞數(shù)量往往不足以支持受體的全部胰島素需求,通常需要進行多次移植,重復(fù)手術(shù)和多輪強免疫抑制給患者帶來健康風(fēng)險。最近明尼蘇達大學(xué)的研究攻破了“胰島細胞體外無法長期保存”的難題,開發(fā)了一種胰島細胞低溫保存的新方法,實現(xiàn)了胰島細胞的體外長期保存,有望用于胰島細胞的集中移植[10-11]。相比其他治療方法,干細胞移植術(shù)治療T1DM的效果較好。干細胞具有自我復(fù)制和分化的功能,在適合的環(huán)境下干細胞可以分化為各種細胞,一定數(shù)量的自體干細胞經(jīng)誘導(dǎo)、分化、增殖為胰島樣細胞,替代損傷的胰島B細胞分泌胰島素,從而達到T1DM緩解。2021年美國實現(xiàn)1例干細胞移植治療T1DM患者的胰島細胞功能穩(wěn)健恢復(fù)的案例,這無疑給治愈T1DM帶來新的曙光[12]。關(guān)于T1DM緩解,目前還沒有公認(rèn)的緩解策略,各種治療方法的效果還待進一步評估。

3.1.2.2 為T2DM患者制定個性化糖尿病緩解策略 T2DM緩解研究雖然起步晚,但其較T1DM的相關(guān)探索更成熟。隨著T2DM緩解研究不斷增多且更加深入,美國、歐洲、中國等相繼頒布了T2DM緩解的專家共識,對T2DM緩解的相關(guān)概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)做了相關(guān)說明。對于超重或肥胖T2DM患者,實現(xiàn)糖尿病緩解的核心是減重[3]。實現(xiàn)T2DM緩解的方法包括生活方式干預(yù)、減重手術(shù)和藥物治療方法干預(yù)。文獻共被引分析和關(guān)鍵詞分析結(jié)果顯示,目前關(guān)于減重手術(shù)的研究最多。減重手術(shù)種類多樣,各種術(shù)式各有優(yōu)缺點。Roux-en-Y胃旁路術(shù)是目前技術(shù)最成熟、實踐數(shù)量最多、起效快、減重顯著、T2DM緩解率高的減重手術(shù)方式[13]。突現(xiàn)關(guān)鍵詞分析結(jié)果顯示,生活方式干預(yù)實現(xiàn)T2DM緩解是未來的研究趨勢。研究顯示,Roux-en-Y胃旁路手術(shù)與單純飲食干預(yù)(限制熱量飲食)在肥胖糖尿病患者達到相當(dāng)程度的體重后的代謝改善無顯著性差異[14],這對既往支持代謝手術(shù)的眾多臨床研究提出挑戰(zhàn)。生活方式干預(yù)是實現(xiàn)糖尿病緩解的基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)部分飲食模式(地中海飲食、極低熱量飲食、生酮飲食等)有助于T2DM患者達到糖尿病緩解[3]。而且研究發(fā)現(xiàn),糖尿病緩解與減重程度有關(guān),研究期間減重≥15 kg、10～15 kg、5～10 kg的糖尿病緩解率分別為86%、57%、34%[7]。目前對于各飲食模式的糖尿病緩解效果尚無統(tǒng)一定論,每一種飲食模式各有其優(yōu)劣,飲食干預(yù)減重的重點不在于選擇何種食譜,而在于如何堅持合理的飲食習(xí)慣。因此為患者設(shè)計飲食方案時,既要考慮食物來源的可及性,也要考慮患者的接受度,同時還要考慮該方案是否方便患者自我監(jiān)督。

3.1.3 糖尿病緩解的效果和預(yù)后

3.1.3.1 減輕體重,降低內(nèi)臟脂肪含量 高頻關(guān)鍵詞分析結(jié)果和關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果表明減重是糖尿病緩解領(lǐng)域的研究熱點。Taylor等[15]認(rèn)為體重增加和內(nèi)臟脂肪含量增多會引起胰島素抵抗,從而引發(fā)糖尿病。DiRECT研究顯示,T2DM的緩解與體重降低程度有關(guān),減重幅度越大,緩解幾率越高[7];體重減輕≥10%原體重、4年后保持減輕體重≥75%的T2DM患者的高密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、血壓、腰圍和糖尿病癥狀都有顯著的改善[16]。ReTUNE研究發(fā)現(xiàn),肝臟和胰腺脂肪的減少與糖尿病緩解相關(guān),而復(fù)發(fā)患者肝臟和胰腺“復(fù)胖”,肝臟脂肪的變化直接決定了減重治療糖尿病緩解的成敗[9]。這提示醫(yī)務(wù)人員為T2DM患者選擇緩解策略時,應(yīng)把控減重措施的嚴(yán)格程度,在患者能承受的范圍內(nèi)增加減重強度,從而增加患者緩解的概率。

3.1.3.2 改善糖代謝指標(biāo)和胰島功能 高頻關(guān)鍵詞分析結(jié)果(葡萄糖、血糖控制、胰島素抵抗、胰島B細胞功能、胰島素分泌)和關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果(B細胞功能)表明改善胰島功能和糖代謝指標(biāo)是糖尿病緩解效果的研究熱點之一。多項研究表明,T2DM的長期緩解可能與減重手術(shù)前胰島功能、胰島素抵抗程度、糖尿病病程和體質(zhì)量指數(shù)相關(guān)[8,17-18]。另外胰島功能和糖代謝指標(biāo)是判斷T2DM患者是否實現(xiàn)緩解的重要依據(jù),這提示醫(yī)務(wù)人員在為糖尿病患者制定緩解策略時應(yīng)進行個性化設(shè)計,提供合適的干預(yù)策略,干預(yù)期間定期監(jiān)測血糖及糖化血紅蛋白水平,以便評估干預(yù)效果和及時調(diào)整干預(yù)策略。除了臨床預(yù)測模型,有研究對135種支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物和微生物組相關(guān)的代謝產(chǎn)物進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些代謝產(chǎn)物能夠進一步改善T2DM患者長期預(yù)后的預(yù)測效果[19],這一結(jié)果為未來的研究提供方向,為T2DM患者的減重干預(yù)提供更多個性化選擇。

3.1.3.3 減少疾病發(fā)生風(fēng)險 高頻關(guān)鍵詞分析結(jié)果(結(jié)局、風(fēng)險、風(fēng)險因素)、關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果(腎功能)表明,減少疾病發(fā)生風(fēng)險為目前的糖尿病緩解領(lǐng)域的研究熱點。研究表明,早期糖尿病緩解的持續(xù)時間越長,糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率和全因死亡率越低[3]。DiRECT研究結(jié)果表明,低脂低熱量飲食、地中海飲食聯(lián)合低碳水化合物飲食、低碳水化合物+不限制熱量飲食均能降低糖尿病患者的尿酸水平,改善患者的高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三脂水平[20]。糖尿病患者減輕體重越多,維持減重效果越好,心血管風(fēng)險越低[16]。糖尿病與多種疾病發(fā)生密切相關(guān),研究發(fā)現(xiàn),實現(xiàn)糖尿病緩解可以促進糖尿病患者的腎功能恢復(fù),降低其大血管、微血管疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險[21-23]。這提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)建議糖尿病患者盡早使用緩解策略,促使其實現(xiàn)糖尿病緩解,減少并發(fā)癥發(fā)生。

3.2 糖尿病緩解領(lǐng)域研究的趨勢分析與啟示 根據(jù)關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析結(jié)果,糖尿病緩解的研究人群逐漸從T1DM患者過渡到T2DM患者;緩解策略也隨著研究不斷豐富,從胰島移植、基因治療、減重手術(shù)、藥物治療逐漸過渡到生活方式干預(yù)。生活方式干預(yù)包括飲食和運動的干預(yù),具有花費低、健康無創(chuàng)等優(yōu)點,國外大型隨機對照試驗證實生活方式干預(yù)可實現(xiàn)糖尿病緩解[7-8]。但在目前研究中,實現(xiàn)糖尿病緩解的減重嚴(yán)格程度和緩解的持續(xù)時間不盡相同,對不同飲食模式和運動方式對緩解的探索研究樣本量比較小。因此可以預(yù)測今后糖尿病緩解的研究可能更加注重開展大型隨機對照試驗,以探索不同飲食模式和運動方式對糖尿病緩解的效果,并在此基礎(chǔ)上探索個性化緩解方案。對于糖尿病患者,無法長期耐受過低的能量攝入和碳水化合物攝入,且該法的治療效果主要依靠體重減輕,從長遠看,單純飲食干預(yù)不足以維持長期的糖尿病緩解效果,探討飲食與藥物相結(jié)合的方法可能是維持長期緩解的策略。關(guān)于糖尿病緩解長期效果的研究,不僅應(yīng)關(guān)注患者的糖代謝和胰島功能指標(biāo),而且還應(yīng)關(guān)注患者的心血管、腎臟等功能指標(biāo),以及其他生理系統(tǒng)的功能指標(biāo)。

4 小 結(jié)

本研究應(yīng)用Citespace 5.8.R3軟件對糖尿病緩解的研究現(xiàn)狀、熱點和趨勢進行可視化分析,為國內(nèi)開展相關(guān)研究提供客觀數(shù)據(jù)和研究思路。本文只納入了WoS核心數(shù)據(jù)庫的文章,可能忽視了其他數(shù)據(jù)庫的高質(zhì)量文章,可能存在一定局限性,未來可選擇多個數(shù)據(jù)庫進行更全面的分析。