補腎活血化痰方治療腎虛血瘀痰阻證多囊卵巢綜合征的臨床療效觀察

俞 瑾 吳 陽 朱 靜 俞超芹,2

(1 海軍軍醫大學第一附屬醫院/上海長海醫院中醫婦科,上海,200433; 2 上海中醫藥大學,上海,201203)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是育齡期女性常見的一類多因性、內分泌代謝紊亂性、遺傳異質性疾病[1-2]。PCOS臨床表現多樣,常見如月經不調、稀發、排卵或無排卵性不孕、多毛、痤瘡、黑棘皮征等,并可引起多種近遠期并發癥,如肥胖、糖尿病、心血管疾病、子宮內膜癌等[3-4]。PCOS的發病率占育齡期女性的6%～15%[5-6],據統計中國約有1 500萬患者,并呈逐年增加趨勢。PCOS病因病機復雜多樣,目前,尚無理想的治療方案,嚴重困擾著育齡期女性的身心健康和生命質量[7]。因此,積極探尋治療PCOS的有效藥物是婦科內分泌領域研究的重點內容。中醫藥是中華民族的瑰寶,可以多途徑、多靶點的改善PCOS患者的臨床癥狀,且不良反應小,無藥物依賴性,受到越來越多PCOS患者的青睞[8-9]。補腎活血化痰方是治療腎虛血瘀痰阻證PCOS患者的經驗方,在長期的臨床實踐中取得了較滿意的治療效果。本課題采用隨機、對照的臨床試驗研究方法,明確補腎活血化痰方治療腎虛血瘀痰阻證PCOS的臨床療效,為補腎活血化痰方的臨床推廣應用奠定基礎,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月海軍軍醫大學第一附屬醫院中醫婦科收治的腎虛血瘀痰阻證患者225例作為研究對象,按照隨機數字表法及受試患者入組的先后順序分為對照組(n=112)和觀察組(n=113)。觀察組患者年齡27～38歲,平均年齡(32.57±5.44)歲;對照組年齡28～38歲,平均年齡(33.18±4.97)歲。觀察組患者病程0.5～13年,平均病程(6.28±6.33)年;觀察組患者病程0.4～12年,平均病程(5.83±6.25)年。根據視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)(7～10分為重度疼痛,4～6分為中度疼痛,1～3分為輕度疼痛,0分為無痛)對入組患者經行腹痛癥狀進行評分,其中,對照組患者疼痛評分為0～3分,平均評分(1.72±1.03)分;觀察組患者疼痛VAS為0～3分,平均評分(1.98±1.17)分。2組患者一般資料比較,差異無統計學意義(t=0.375,t=0.268,t=0.322,P>0.05),具有可比性。本研究方案符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》原則,獲海軍軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會批準(倫理審批號:ChiECRCT-20160050)且獲得患者的知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 PCOS診斷標準 參照歐洲人類生殖和胚胎學會(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)和美國生殖醫學會(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)于2003年荷蘭鹿特丹會議修訂的PCOS診斷標準,即ESHRE/ASRM標準[10]:1)稀發排卵或無排卵;2)臨床和(或)生化的高雄激素血癥(臨床高雄激素癥,多表現為多毛、痤瘡、禿頂等);生化高雄激素癥,主要是其生化參數睪酮≥0.53 μg/L;3)卵巢多囊樣改變:超聲提示卵巢的一側或雙側見直徑2～9 mm的卵泡≥10～12個,和(或)單側卵巢體積≥10 cm3,卵泡的分布可忽略;4)以上3項中符合其中2項,并需排除其他因素引起的高雄激素血癥,如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤等。

1.2.2 “腎虛血瘀痰阻證”中醫診斷標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[11]有關規定擬定“腎虛血瘀痰阻”證型診斷標準。主癥:1)月經量少甚或閉經,不孕,經色紫暗。2)腰膝酸軟,頭暈耳鳴,形體肥胖,胸悶泛惡。次癥:經行腹痛,脹痛拒按,塊下痛減。典型舌脈:舌質白膩,脈滑,或舌質暗,有瘀點,脈沉澀。凡具備主癥加典型舌脈者或具備主癥中一項加次癥及典型舌脈者即可確診。

1.3 納入標準 1)同時符合上述PCOS的西醫診斷標準和“腎虛血瘀痰阻證”中醫診斷標準者;2)年齡18～42歲者;3)未行藥物、飲食及運動等療法者;4)曾行藥物治療但已停藥3個月以上者;5)自愿參加本臨床研究者。需要同時符合以上4條方可納入。

1.4 排除標準 1)年齡<18歲,或>42歲者;2)其他原因所導致的與PCOS臨床和(或)內分泌征象相仿的疾病者;3)合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病,以及精神病者;4)過敏體質、對本處方中的已知藥物過敏或可引起不良反應者;5)資料不全,或無法判斷療效等影響療效或安全性評價者。

1.5 脫落與剔除標準

1.5.1 脫落標準 主要指未能如期完成臨床研究方案的入組病例,包括:1)自行退出者;2)患者出現不適合繼續治療癥狀等情況,研究者令其退出者;3)失訪者。

1.5.2 剔除標準 1)未按規定服用藥物或者間斷用藥者;2)使用其他可能干擾療效評價的藥物,以致無法正常評估者。

1.6 治療方法 自患者月經周期(或黃體酮撤退性出血)第4天開始,對照組患者口服炔雌醇環丙孕酮片(達英35,每片含醋酸環丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg,德國先靈合資藥業,批號:H20140240),2.035 mg/片,1片/d,連服21 d為1個周期,停藥7 d后續服下1個周期;觀察組患者口服補腎活血化痰方(由熟地黃15 g、炒白芍9 g、醋鱉甲6 g、皂角刺9 g、夏枯草15 g、海藻15 g、石菖蒲15 g、當歸9 g等中藥組成,由長海醫院中藥房統一制備成水煎劑約300 mL,150 mL/次,2次/d,經期停服)。2組患者均連續治療3個月經周期,并于治療后隨訪3個月。

1.7 觀察指標與方法

1.7.1 周期排卵率 2組患者均于隨訪期間連續監測基礎體溫3個月,根據公式計算患者的周期排卵率,周期排卵率(%)=排卵周期數/(排卵周期數+未排卵周期數)×100%。

1.7.2 人體測量學指標及臨床癥狀 比較2組患者治療前后的體質量指數(Body Mass Index,BMI)[BMI=體質量(kg)/身高(m2)]和腰臀比(Waist-to-hip Ratio,WHR)[WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)]的變化情況;觀察2組患者治療前后各項臨床癥狀(主要包括多毛、痤瘡、黑棘皮癥評分)以及中醫證候(主要包括月經不調、經行腹痛、經色紫黯以及痤瘡、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、胸悶泛惡癥狀)的變化情況。其中多毛評分參照Ferriman-Gallwey評分標準;痤瘡評分參照Rosenfield評分標準;黑棘皮評分參照黑棘皮癥評分標準。

1.7.3 實驗室檢查 分別于治療前后獲取患者月經周期第2～5天靜脈血,采用放射免疫法對患者血清性激素[主要包括睪酮(Testosterone,T)、雌二醇(Estradiol,E2)、黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)、促卵泡素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)、(硫酸脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone Sulfate,DHEAS)、催乳素(Prolactin,PRL)]水平以及代謝相關指標[空腹血糖(Fasting Blood-Glucose,FBG)、胰島素釋放試驗相關指標(包括胰島素0 min、胰島素30 min、胰島素60 min、胰島素120 min、胰島素180 min)]進行檢測,并結合公式計算胰島素曲線下面積[IAUC=0.5×(胰島素0 min+胰島素180 min)+0.75×胰島素60 min+胰島素30 min+胰島素120 min]、胰島素抵抗指數(HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5)及胰島素敏感指數[ISI=1/(FBG×F胰島素)]。

1.7.4 超聲監測 分別于治療前后患者月經結束后第2～5天行婦科超聲檢查,監測患者子宮。卵巢的一般狀況(包括子宮內膜厚度、卵巢體積及卵泡個數)和基質血流情況[包括子宮動脈最大流速、子宮血流灌注指數(Perfusion Index,PI)、子宮動脈阻力指數(Resistive Index,RI)以及卵巢動脈流速、卵巢血流PI、卵巢動脈RI]。

1.8 療效判定標準

1.8.1 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]確定2種治療方案的綜合療效。1)痊愈:月經恢復正常周期,各項臨床癥狀、中醫證候消失或基本消失,實驗室檢測指標恢復正常,基礎體溫雙相或妊娠;2)顯效:治療后月經周期接近正常周期(42 d以內),各項臨床癥狀、中醫證候明顯改善,實驗室檢測指標一定程度恢復,基礎體溫至少有1次雙相;3)有效:治療后月經周期3個月內來潮1次以上,各項臨床癥狀、中醫證候及實驗室檢測指標一定程度恢復;4)無效:治療后,月經周期未見改變,各項臨床癥狀、中醫證候及實驗室檢測指標無明顯變化。

1.8.2 安全性評價 密切觀察患者治療及隨訪期間的不良反應,對補腎活血化痰方及達英35藥物的安全性進行評價。

2 結果

2.1 2組患者隨訪期間排卵情況統計 觀察組患者的周期排卵率為67.55%,顯著高于對照組的34.52%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者隨訪期間排卵情況

表2 2組患者治療前后人體測量學指標、臨床癥狀比較

2.2 2組患者治療前后人體測量學指標、臨床癥狀及中醫證候的改善情況比較 治療前,2組患者BMI、WHR及各項臨床癥狀、中醫證候比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。對照組治療后,患者月經不調、痤瘡癥狀明顯改善(P<0.05)。觀察組治療后,患者痤瘡癥狀以及月經不調、經行腹痛、經色紫黯、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、胸悶泛惡證候得到明顯改善,且觀察組治療后患者月經不調、經行腹痛、經色紫黯、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、胸悶泛惡證候所占構成比均顯著低于對照組治療后,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3～4。

表3 2組患者治療前后各項中醫證候變化情況比較[例(%)]

表4 2組患者治療前后血清性激素水平變化情況比較

2.3 2組患者治療前后血清性激素及代謝相關指標變化情況 治療前,2組患者各項性激素及代謝指標比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。對照組治療后,患者血清T、LH、FSH及LH/FSH水平較前明顯降低(P<0.05);觀察組治療后,患者血清E2水平顯著增高(P<0.05),LH、LH/FSH、胰島素60 min、胰島素120 min、胰島素180 min及IAUC水平顯著降低;與對照組治療后比較,觀察組治療后患者血清E2、FSH水平顯著升高,胰島素60 min、胰島素120 min、胰島素180 min水平以及IAUC顯著降低(P<0.05)。見表5～7。

表5 2組患者治療前后代謝相關指標變化情況比較

表6 2組患者治療前后代謝相關指標變化情況比較

2.4 2組患者治療前后子宮卵巢情況及血流情況 婦科超聲監測患者子宮內膜厚度、卵巢體積、竇卵泡個數及血流情況顯示,對照組藥物治療后,患者卵巢體積較治療前明顯減小,卵泡個數較治療前明顯減少,差異有統計學意義(P<0.05);觀察組治療后,患者子宮內膜厚度以及子宮動脈最大流速、卵巢動脈流速顯著增加,卵巢體積和卵泡個數顯著下降;其中子宮內膜厚度以及子宮動脈最大流速、卵巢動脈流速明顯高于對照組治療后差異有統計學意義(P<0.05)。見表7～8。

表7 2組患者治療前后子宮卵巢情況及血流情況比較

表8 2組患者治療前后婦科超聲相關指標變化情況

2.5 2組患者綜合療效判定結果及安全性評價 觀察組的臨床總有效率為82.39%,顯著高于對照組的48.42%(P<0.05)。見表9。

表9 2組患者綜合療效判定結果比較[例(%)]

藥物治療期間,達英35對照組有2例患者服藥后出現食欲不振癥狀,治療結束停藥后癥狀好轉;補腎活血化痰方觀察組患者未見明顯不適,2組患者隨訪期間均未見明顯不良反應。

3 討論

PCOS是一類常見的排卵障礙性疾病[13],以雄激素過多、卵巢體積增大、竇卵泡數增加和無優勢卵泡形成為主要特征,常合并高LH血癥、高胰島素血癥、類固醇激素生成異常等[14-15]。PCOS發病率高、病程長、根治難度大,病理機制復雜不明。現有研究認為,女性正常月經周而復始的維系不僅受到傳統的生殖激素的影響,還受到自分泌/旁分泌因子的調節[16]。傳統的生殖激素如LH、FSH、T、E2等主要在“下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸”之間進行信息傳遞。正常情況下該性腺軸通過正反饋與反饋機制,保持著機體內分泌的動態平衡,促使女性的生殖器官發生周期性變化,出現正常的月經周期和排卵周期并為受精卵著床做好準備。若該性腺軸任一環節出現問題均可打破這一平衡,如下丘腦弓狀核脈沖分泌促性腺激素釋放激素幅度增加,患者繼而出現高LH水平,FSH水平不與LH同步增加但又未被完全抑制,小卵泡不斷發育卻不能達到成熟和排卵的階段,卵泡膜細胞在高LH的刺激下增生并形成卵巢間質,睪酮水平增加又進一步阻止卵泡的發育成熟,如此形成惡性循環。另外,自分泌/旁分泌因子如抑制素、激活素以及肽類生長因子(胰島素、生長激素)等,在卵泡的發育過程中起協同作用,聯合生殖激素共同調控卵泡的成熟與排出。總之,PCOS疾病的發生發展受到復雜的內分泌網絡的調節。在治療方面,西醫目前主要采用手術或藥物來調節患者的內分泌,達到改善月經周期或生育的目的。例如,卵巢楔形切除或卵巢打孔可使雄激素下降進而恢復排卵,但存在手術創傷大,易發生卵巢過度刺激征等弊端;藥物達英35可以通過釋放孕激素、抑制雄激素來恢復月經周期,但存在停藥后復發率高、不良反應大等問題。因此,臨床上仍需要不斷探索新的治療方案。

中醫學古籍中對于PCOS這一疾病的記載大多分散于“月經后期”“閉經”“無子”“斷緒”“肥胖”以及“癥瘕”等病癥的某些證候范疇內。如《金匾鉤玄》中明確闡述:“但凡婦人痰多體質,大都為體肥氣虛,痰多可致月經色淡、過期,經血不及期而下多或經閉不行。”《諸病源候論》記錄:“無論癥與瘕,均為腹內有結塊,出現月水或多或少等證候。”《辨證錄》言:“任督之間有疝癥之癥,則外多障礙,胞胎縮于病癥之內,往往精不能施”,而致不孕。在女子生長發育以及月經、胎孕等生理活動過程中,“腎-天癸-沖任-胞宮軸”發揮著重要作用,這與西醫學的“下丘腦-垂體-卵巢-子宮”軸極為相似。女子的特殊生理與腎、天癸、沖任的功能密切關系,早在《素問·上古天真論篇》中就詳細闡述了腎氣的盛衰對女子月經與胎孕的自然規律的影響以及天癸、沖任在女子月經與胎孕中的重要作用。中醫學認為PCOS是“腎-天癸-沖任-胞宮軸”失調所致[17-18],其病位在腎、肝、脾三臟,其病性為本虛標實,腎虛與脾虛是為本虛,痰阻與血瘀是為標實[19]。2016年形成的《多囊卵巢綜合征中西醫結合診斷分型規范專家共識(草案)》指出,伴有高血壓和/或糖尿病家族史的患者,更容易出現肥胖、月經量少、閉經、不孕和多毛,這類患者多數還伴有口渴不欲飲、便秘、頭身沉著、嗜睡、胸悶痰多、面色晦暗、皮膚褶皺色素沉著或黑棘皮癥,舌色暗紅或有瘀斑,苔白膩,脈沉澀或滑[20]。該專家共識(草案)將此類患者歸屬于“腎虛血瘀痰阻證”,認為其基本病機是腎精虛弱,痰濕凝滯任沖二脈,氣血運行不暢。補腎活血化痰方是我們根據中醫學理論并結合多年臨床經驗自主創制的治療“腎虛血瘀痰阻證”PCOS患者臨床驗方,由生地黃、熟地黃、炒白芍、麥冬、知母、黃柏、醋鱉甲、制黃精等15味中藥組成,方中以生地黃、熟地黃、制黃精、山茱萸補腎健脾、益精填髓;以麥冬、醋鱉甲、知母、黃柏養陰生津、滋陰潤燥;以炒白芍、當歸養血斂陰、活血通經;以陳皮、皂角刺、夏枯草、海藻、石菖蒲理氣健脾、燥濕化痰;全方重在滋腎陰、調血脈、豁痰濕。在長期的臨床實踐中,治療“腎虛血瘀痰濕證”PCOS取得了較滿意的臨床療效,目前已申獲國家發明專利(專利號ZL202010146981.6)。本臨床研究發現,補腎活血化痰方可明顯改善PCOS患者月經不調、經行腹痛、經色紫黯、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、胸悶泛惡等臨床癥狀、糾正紊亂的內分泌、增加基礎代謝率以及子宮、卵巢的血液循環,促進自發排卵周期的建立,臨床總有效率顯著高于達英35,且無明顯不良反應,值得臨床推廣應用。

利益沖突聲明:無。