輝瑞疫苗的決策內情

2020年那煎熬的9個月里，我們不得不做出數百個艱難的決定。許多決定都落在了我的頭上，壓力之大，超出想象。

幾十億人、幾百萬家企業和幾百個政府都對醫藥業寄予厚望，承擔起這些期望并不容易。輝瑞是這個行業的領軍公司，我恰好是這家公司的CEO，當時剛剛上任。我能感受到肩上的重擔。

回首往事，最讓我記憶猶新的決策，就是利用 mRNA 技術開發新冠疫苗。這個決策最有違直覺，它需要大膽的前瞻性思考，而且需要巨大的勇氣。

憑借這個選擇，輝瑞最終成功研制出新冠疫苗。

意外方案?

我是 mRNA 技術的忠實粉絲，也堅信輝瑞可能在流感疫苗的研發上實現飛躍，我本認為，輝瑞還要花上幾年時間才能取得進展。

當研發部門負責人米凱爾·多爾斯滕（Mikael Doslten）把嘗試使用mRNA方案的消息告訴我時，我的第一反應是訝異。

所有疫苗都有一個相同的作用：訓練人體的免疫系統識別和防御傳染性致病介質，即所謂的病原體。疫苗通常含有這些病原體減活、滅活或不具備傳染性的部分。

新型的mRNA 疫苗有所不同。它不是由真正的病原體組成的，不包含病毒或細菌滅活、減活或不具備傳染性的部分，卻包含著身體如何產生蛋白質的指令，這些指令是病原體構造中的一部分。簡而言之，mRNA 能夠教會身體制造自己的疫苗。

在諾華退出疫苗業務后，菲利普·多米策（Philip Dormitzer）于2015年離職，加入輝瑞，擔任輝瑞總裁兼病毒疫苗首席科學家。菲利普率領團隊開發出一種合成方法，用于更新流感疫苗株和應對疫情。

輝瑞一直對RNA抱有濃厚的興趣，我們更偏愛這種技術的靈活性。如果新出現的病毒株沒有被當前疫苗徹底覆蓋，新技術便可靈活改變疫苗中的RNA 序列，有可能對新病毒毒株起效。

這是一個巨大的賭注。

2018年，輝瑞向疫苗研發負責人凱瑟琳·詹森（Kathrin Jansen）和她的團隊求助，希望他們能推薦一位合作伙伴，推動mRNA的研發，研制出一款將產生顛覆性的季節性流感疫苗。

在尋找合作伙伴過程中，凱瑟琳與烏爾·薩欣? 成為摯友，輝瑞曾與德國生物新技術公司有過合作，其是由烏爾·薩欣博士和厄茲勒姆·圖雷西? 博士這對夫妻檔于2008年創立的。

輝瑞和他的團隊立即達成一致，并簽署了一份為期3年的研究合作協議。在此期間，德國生物新技術公司的團隊，將向輝瑞提供專業技術和許可證，供輝瑞開發一種新型流感疫苗。

我當時是輝瑞的首席運營官，當下屬將合同拿給我審批時，我立即予以批準。新冠病毒感染來襲時，我們在mRNA 流感疫苗方面的研發成果，幫助輝瑞搶占了先機。

投下賭注

2020年1月，輝瑞的合作伙伴德國生物新技術公司，加入第一批迎戰病毒的隊伍，這種病毒的傳播方式匪夷所思，想要加以控制，更是無從談起。

研制疫苗的工作迫在眉睫，德國生物新技術公司需要一位合作伙伴。烏爾想到我們，他打通了凱瑟琳的電話。在凱瑟琳接到電話之前，我已經讓她和團隊給出建議，指明輝瑞應該使用哪種技術平臺研制疫苗。她的建議正是使用 mRNA。

當米凱爾通過視頻電話將消息告訴我時，我大吃一驚。“米凱爾，說實話，我真沒料到會是這個答案，”我對他說，“這個賭注風險很大，難度也很高。”

首先，這項技術很有前景，但尚未得到證實，輝瑞更熟悉腺病毒和蛋白質技術平臺生產疫苗；其次，輝瑞必須與德國生物新技術公司達成協議，這通常要數月時間才能完成；最后，德國生物新技術公司規模較小，輝瑞可能要承擔所有研發和生產成本。

米凱爾十分篤定。憑借輝瑞在研制流感疫苗時積累的經驗，他確信這是正確的選擇。擁有一款可在必要時隨時加強而不必擔心失去藥效的疫苗，至關重要，我逐漸理解了他的想法。

“好吧，米凱爾，”我說，“我們把團隊召集起來，看看他們有什么提議吧。”米凱爾松了一口氣。

那次會議上，他們解釋說，運用這項技術，輝瑞的研究人員能迅速對mRNA 進行設計和調整，這是一種更加精準直接的產品。

這樣一來，我們的團隊便可按需多次使用這種疫苗。我們不僅能在新冠病毒感染大流行期間如此，在日后由于病毒突變而需要對疫苗進行加強時也是如此。傳統疫苗的設計可能需要幾個月時間，這種 mRNA 疫苗的設計則只需幾個星期。

“是這樣，有了 mRNA，我們的確可以快速推進研發工作，但疫苗在配送期間必須冷凍才能保持穩定。”談到挑戰時，菲利普發言了。

這一點是我之前沒有想到的，這或許是一個巨大的劣勢。凱瑟琳說，烏爾已經打過電話，表明他有興趣與輝瑞合作。

顯然，與現有的所有其他選擇相比，mRNA 技術平臺要危險和復雜得多。這也是最快捷的解決方法，而且我的整個團隊都完全支持這個選擇。

直覺告訴我，這是正確的選擇，于是，我給出了回應：“好，就選 mRNA。我明天就給他們的CEO打電話。

同舟共濟

過去兩年合作研制流感疫苗的過程中，我和烏爾一直沒有找到對話的機會，我主動給他打去電話，表示我愿盡全力確保項目的成功。 我馬上就感覺到，他是個值得信任的人。

“烏爾，敲定所有必要的協議以及研究、生產和商業合同，可能需要幾個月的時間。”我告訴他時間至關重要，問他是否愿意在簽訂合同之前開始工作。

“阿爾伯特，有你的承諾就足夠了，”烏爾說，“我們可以立刻開始研究工作。律師先確定研究協議，協議一準備好，我們就簽字。”

我立即表示同意。輝瑞的團隊與其在德國的團隊舉行了一次電話會議。會議討論的內容很廣，包括候選抗原、毒理學研究計劃、首次人體臨床試驗計劃、監管型溝通和生產時間表。

2020年4月9日，雙方簽署了一項合作協議，共同研發一款世界一流、使用 mRNA技術的新冠疫苗，用于預防新冠病毒感染。

德國生物新技術公司得到了輝瑞的7200萬美元預付款，并能在未來再獲得 5.63億美元的里程碑式付款，總對價約為6.36億美元。輝瑞還將從德國生物新技術公司購買股權，向對方支付 1.13 億美元的現金（擁有該公司約2.3%的股權）。

根據合作協議，雙方同意平攤所有開發成本，平分所有商品化利潤，輝瑞同意預先承擔所有成本。如果項目失敗，輝瑞將獨自承擔所有損失；如果項目成功，德國生物新技術公司將通過產品的商品化利潤向輝瑞支付開發費用。

挑戰極限

在正常情況下，一款疫苗的研發要經歷數年時間。在這個過程中，許多嘗試都會以失敗告終。我要求研究團隊交出一份計劃，確保在前所未有的極短時間框架中研制出安全有效的疫苗。

2020年初，隨著新冠病毒感染人數和死亡人數的上升，全世界都被卷入了這場前所未有的危機，我們必須勇敢應戰。

幾個星期之后，在4月份一次視頻電話會議上，凱瑟琳和她的團隊提出一項大膽計劃，有可能在2021年下半年前，得到最為關鍵的第三階段臨床試驗的完整結果。

那次會議上，生產部門的負責人邁克·麥克德莫特（Mike McDermott）也提出了一項計劃，能夠在18個月內開發出一套生產流程，包括找到匹配的原材料供應商，以及從零開始設計生產mRNA可能會用到的專門設備。

“一旦輝瑞的疫苗研制出來，我只需幾個月時間就能生產出數千萬劑。”邁克表示。他的計劃即將打破藥物研發速度和規模化生產的紀錄。

疫情局面已經急轉直下，醫院里人滿為患，重癥監護室沒有足夠的呼吸機供患者使用，感染率和死亡率越來越高。

“這還不夠，”我對團隊說，“我們必須在今年10月底之前研制出新冠疫苗。到了明年，我們必須生產出數億劑而不是數千萬劑新冠疫苗。”我要求他們從頭開始思考，如何把不可能變成可能。他們完全無須顧慮成本，也不該考慮投資回報。

一個星期后，團隊將一個絕妙的方案帶到了我面前。

第一階段臨床試驗和第二階段臨床試驗的流程設計非常巧妙。團隊不會等到完成所有候選疫苗的相關實驗才開展研究，而是在第一種候選疫苗研制出來后便立即開展研究。

團隊將利用不同劑量、方案和年齡段的多種組合進行測試，以便更好地了解候選疫苗如何與免疫系統產生相互作用；等到第二種候選疫苗研制出來，團隊就會按照一套精確的針對性測試流程，將這種候選疫苗與第一種進行比較。

然后，我們再將同樣的方法應用于第三種和第四種候選疫苗，這樣快速淘汰那些達不到預期效果的候選疫苗，集中精力測試效果最好的兩種，然后再通過一些額外測試選出最終的候選疫苗，從而進入第三階段的研究。

團隊在演示進行到這一部分時提醒我說，這種設計方案能夠提供有用的信息，幫助他們選出最佳候選疫苗，但出現選擇失誤而使次優候選疫苗進入第三階段臨床試驗的風險是很大的。

事后回看，在那樣一個時期，我們每天都感覺自己做出的是生死抉擇。

臨床考驗

“你馬上就會發現，第三階段臨床試驗的成本，會超過以往的任何研究成本。”凱瑟琳對我說。我在心中默默記下這句話，聽團隊繼續發言。

第三階段臨床試驗的目的是以最快的速度得出結論性結果。選擇的試驗形式是安慰劑對照雙盲試驗。FDA 規定，疫苗的有效性需達到 50%才能獲得批準。團隊設計的試驗，則能讓疫苗的有效性達到60%。我們的內部標準高于官方的標準。

對于緊急使用授權申請，FDA通常要求2個月的安全數據，全面批準則需要 6 個月的安全數據。

輝瑞在數學領域的專家進行的統計分析表明，想要證明該有效性水平（60%）的統計顯著性，他們至少需要164個新冠病毒感染事件（即感染新冠病毒的參與者）。

一項擁有1萬～ 1.5萬名參與者的研究，得出這些結果，或許需要不到1年的時間。團隊決定擴大研究規模，招募3萬名參與者，以便更快地積累新冠病毒感染事件（后增至超過 4.6 萬名）。

一項如此規模的研究，通常要用到40 ～ 60個科研場地。 他們決定設置 120 個科研場地，以便更快地招募到這些參與者，后來場地數增至153個。

最關鍵的因素是，在新冠病毒感染造成疾病負擔較高的地區選設科研場地，以便得到更高的罹患率（研究期間自然感染疾病的參與者百分比）。如果罹患率較低、患者數較少，那就無法驗證疫苗能否起到預防作用。

我們的臨床試驗需要在疫情嚴重的地方進行，從而證明注射疫苗的參與者比注射安慰劑的參與者感染病毒的概率更低。

問題在于，不同地點的罹患率會隨著時間的推移而變化。出現大批感染的某個城市或城鎮，通常會從政策上采取措施，一段時間后，罹患率便會下降。而在感染人數較少的城市或城鎮，人們會開始放松警惕，過一段時間，新冠病毒的感染率則會攀升。

對輝瑞的研究人員來說，想要在一定時間內（至少在第二次注射的7天內）獲得高罹患率，該選擇在哪里設立科研場地呢？

輝瑞的流行病學家開發出了一種算法，能夠盡可能準確地預測特定時間內新冠病毒感染罹患率可能上升的地區。然后，研究團隊便會嘗試在相應地點設立調查地點。

這樣一來，在參與者注射第二劑疫苗時，該地出現高疾病負擔的可能性將更大。團隊繼續闡述這項計劃，我不禁在心中發出了一聲驚嘆。

冷凍農場

疫苗團隊做完演示后，生產部門的負責人邁克·麥克德莫特表達了自己的看法。

趁著實驗室研發第一階段臨床試驗和第二階段臨床試驗測試用的候選疫苗，在最終候選疫苗尚未確定的情況下，生產團隊仍會著手將生產流程規模化。他們需要訂購所有候選疫苗的原材料，以便做好萬全的準備。

我們面臨的挑戰在于，世界上還沒有任何機構將mRNA 產品（無論是藥物還是疫苗）投入工業規模的生產。

就是說，輝瑞的生產部門必須發明、設計和訂購目前尚不存在的全新工業級藥物配置設備。“超低溫存儲方面的挑戰呢？”我問道，“你準備怎么把數百萬劑的疫苗儲存在零下 70 攝氏度的環境里？”

“我們準備把現有產品的原材料，從現有倉庫轉移到臨時場地，然后把現有倉庫改造成多個足球場大小的冷凍農場。”米凱爾說。

“把500臺大冰柜放在那里，用每臺冰柜儲存30 萬劑疫苗。算下來，我們一共可儲存超過1億劑疫苗。對于歐洲，我們也會對比利時的生產工廠采取相同的措施。”

在超低溫的條件下，怎么才能向世界各地數千個地點運送數百萬劑疫苗？

“方案其實很容易想到。我們可不可以制造一種成本相對較低的容器，將零下70 攝氏度的溫度維持 1 ～ 2 個星期呢？ 我們可以將箱子里填滿干冰。”

我們用汽車、火車或飛機把這些箱子送往世界各地。到達目的地后，他們可以把箱子儲存到市面能買到的特制冰柜里，也可以通過向箱子中補充干冰來延長箱子的使用時間。

我們還在箱子里放置一款電子設備，實現GPS定位、溫度顯示和光檢測功能，設備可將位置和溫度信息實時傳輸到輝瑞的控制中心。“如果有人打開了箱子，光檢測器也會把信息傳遞給工作人員。”米凱爾告訴我。

這項計劃有可能耗資高達 20 億美元。我明白，這個賭注非常大，項目一旦失敗，我在擔任CEO第二年，就要給公司造成20億美元的慘重損失。

我打電話給輝瑞的首席獨立董事山塔努·納拉延（Shantanu Narayen），與他討論此事。山塔努是Adobe公司的董事長兼CEO，他仔細聆聽了我的話，對我的看法表示認同，認為這是正確的選擇。我又跟其他幾位董事會成員通了電話，征得他們的同意。

形勢之危急，需要大家不遺余力地加以應對。

幾天后，我向全世界宣布，輝瑞計劃在2020年10月底之前，研制出能夠預防這種全球大流行病的疫苗。

本文選編自《科學的勝利》，艾伯樂（Albert Bourla）著，靳婷婷譯，湛廬文化出品并授權刊載，中國財政經濟出版社出版，2023 年4 月印制。