加味補中益氣湯聯合DOX化療方案治療胃癌療效研究

趙 江,唐曉龍,朱惠軍

(蘇州市中西醫結合醫院,江蘇 蘇州215101)

目前,鉑類藥物化療為晚期胃癌患者化療的主要方案之一,可在一定程度上拮抗癌細胞生長,延緩病情進展。大量研究表明,化療可給患者造成明顯不適,且化療受患者自身免疫功能、對于化療藥物敏感度、機體應激反應等諸多因素影響,即化療具有較大個體差異[1-2]。中醫并無“胃癌”“化療”名稱,多數學者認為患者在術后或化療后正氣受損,體質較弱,加之化療為外毒攻入,致使氣血生化失源、升降失調、正不御邪,故制定治則時應注重氣血運行,兼顧扶正祛邪[3]。補中益氣湯是“金元四大家”李杲的代表方,具有補中益氣、升陽舉陷功效,主治脾虛氣陷諸癥。研究表明,應用于腫瘤化療中能夠減輕不良反應,拮抗炎癥反應,增強免疫功能,輔助提高化療效果[4-5]。胃癌患者對于化療的反應及化療后病情進展是十分復雜的變化過程?，F代醫學研究認為,化療效果與多種原癌基因、抑癌基因相關[6]。miR-21、miR135a在胃癌、肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均異常表達[7-8]。基于此,本研究選取蘇州市中西醫結合醫院接受化療的胃癌患者66例進行研究,探討加味補中益氣湯對其治療效果及對血清miR-21、miR-135a表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年6月在本院接受化療的胃癌患者66例。根據是否采用中藥治療分為兩組,化療組、聯合組各33例?；熃M:女11例,男12例;年齡為47～74歲,平均(65.75±5.86)歲;胃癌病程5～7個月,平均(6.13±1.52)個月;病理分型中腺鱗癌8例,腺癌18例,黏液腺癌6例,其他1例;TNM分期中Ⅲa期10例,Ⅲb期19例,Ⅳ期4例。聯合組:女10例,男13例;年齡為45～76歲,平均(65.68±5.92)歲;胃癌病程4～10個月,平均(6.16±1.54)個月;病理分型中腺鱗癌9例,腺癌16例,黏液腺癌7例,其他1例;TNM分期中Ⅲa期11例,Ⅲb期17例,Ⅳ期5例。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則中相關倫理要求,兩組一般資料經統計學分析具有可比性(P>0.05)。西醫診斷參考《胃癌診療規范》[9],可見上腹飽脹或隱痛感飯后加重、食欲減退、體重減輕、惡心嘔吐等,可觸及腫塊,胃鏡及醫學影像學可見腫瘤病灶,內鏡下取材病理化驗確診,且腫瘤穿透漿膜下層或侵犯漿膜或侵犯鄰近組織;可見至少7個淋巴結轉移。臨床分期依據《國際抗癌聯盟及美國腫瘤聯合會胃癌TNM分期系統(第8版)》[10]。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]診斷氣血虧虛證,主癥可見胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、惡心嘔吐、食欲不振;次癥可見肢體隱痛麻木、心悸、納呆,舌質淡苔薄白,脈細。病例納入標準:滿足上述胃癌診斷標準,為Ⅲ-Ⅳ期,經影像學、內鏡及病理確診;入組前3個月內無手術史;卡氏功能狀態評分>60分;無化療禁忌證;在本院接受DOX方案化療;病例資料完整。排除標準:合并免疫功能不全、重要臟器功能不全;合并其他惡性腫瘤;未完成1個化療周期;合并消化道活動性出血、重癥幽門梗阻;存在溝通障礙、認知障礙、精神系統疾病;對于研究涉及藥物過敏。

1.2 治療方法

1.2.1 化療組:采用常規DOX化療方案。給予多西他賽(國藥準字H20093092)40 mg/m2,1 h內靜脈滴注,1次/周,連續治療6周后停藥2周。奧沙利鉑(國藥準字H20094158) 130 mg/m2,5 h內靜脈滴注,1次/3周。卡培他濱(國藥準字H20143044)1250 mg/m2,口服,2次/d,連續服用2周后停藥1周,連續治療8周。上述全部治療為1個化療周期。

1.2.2 聯合組;在上述常規鉑類藥物化療的同時給予加味補中益氣湯治療。方劑組成:生黃芪30 g,云苓18 g,白花蛇舌草、黨參各15 g,炒白術12 g,柴胡、當歸、枳殼、炙甘草各10 g,升麻6 g。惡心、嘔吐、難以進食者加代赭石24 g,旋覆花10 g;食后飽脹、食谷難化加半夏曲、焦山楂各10 g;大便干結難下且量少加雞內金15 g,火麻仁10 g;口吐黏涎、舌苔黃且膩加竹茹10 g,半夏6 g;口燥咽干、舌紅少苔加麥冬15 g,沙參12 g。每日1劑,以水煎法煎制2遍合為一劑,得湯劑400 ml,分早晚各溫服200 ml,從化療第1天開始服用共服用8周。

1.3 觀察指標 中醫證候積分比較:化療后指化療1個周期(8周)完成后2周,依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]評定積分,包括胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、惡心嘔吐、食欲不振;無為0分、輕度2分、中度4分、重度6分。血清腫瘤標志物:全部患者于化療前、后分別行空腹外周靜脈采血,血樣量5 ml,常規靜置后使用離心機,轉速設置為3000 r/min,離心半徑為12.5 cm,處理10 min,取得血清待檢,采用免疫酶聯吸附法檢測癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原(Carbohydrate antigen,CA)19-9、CA125、CA72-4水平。免疫細胞:化療前、后使用流式細胞計數儀檢測兩組免疫細胞,包括T細胞亞群(CD3+、CD4+/CD8+)、NK細胞亞群(CD16+、CD57+)。血清miR-21、miR-135a表達:按上述血清腫瘤標志物檢測方法取得血清后,檢測miR-21、miR-135a水平以實時熒光定量PCR檢測。化療不良反應:化療1個周期完成后統計治療期間兩組不良反應發生情況。

1.4 療效標準 化療1個周期完成后2周,依據實體瘤RECIST標準評估[12]。具體標準:復查影像學,見靶病灶完全消失且持續4周以上則為完全緩解;以病灶縮小幅度≥50%且維持4周以上為部分緩解;以病灶縮小幅度<50%或增大但增加幅度<25%,且無新發病灶為穩定;以靶病灶增大幅度≥25%和(或)檢出新發腫瘤為進展。總有效率=完全緩解率+部分緩解率+穩定率。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。聯合組總有效率69.70%高于對照組42.42%(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者化療前后中醫證候積分比較 見表2。化療前,兩組各項中醫證候積分比較,差異無統計學意義(P>0.05)?；熀?兩組各項中醫證候積分均低于化療前,且聯合組胃脘疼痛、心下痞硬、乏力倦怠、惡心嘔吐、食欲不振的積分均低于化療組(P<0.05)。

表2 兩組患者化療前后中醫證候積分比較(分)

2.3 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物比較 見表3。化療前,兩組患者各項血清腫瘤標志物比較,差異無統計學意義(P>0.05)。化療后,兩組均低于化療前,且聯合組患者血清CEA、CA19-9、CA125、CA72-4均低于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物比較

2.4 兩組患者化療前后免疫細胞比較 見表4?；熐?兩組患者T淋巴細胞亞群、NK細胞亞群比較,差異無統計學意義(P>0.05)。化療后,聯合組均高于化療前,且聯合組T淋巴亞群、NK細胞亞群均高于化療組(P<0.05)。

表4 兩組患者化療前后免疫細胞比較

2.5 兩組患者化療前后血清miR-21、miR-135a表達比較 見表5?；熐?兩組患者血清miR-21、miR-135a比較,差異無統計學意義(P>0.05)?；熀?兩組患者血清miR-21均低于化療前,miR-135a高于化療前,且聯合組miR-21低于化療組、miR-135a高于化療組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者化療前后血清miR-21、miR-135a比較

2.6 兩組化療不良反應比較 聯合組患者化療不良反應總發生率9.09%低于對照組30.30%,差異有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組化療不良反應比較[例(%)]

3 討 論

目前,關于胃癌的形成與進展機制尚未能完全清晰,多認為與慢性胃黏膜的炎性病變、基因、飲食結構、環境及情緒等因素相關[13-14]?；煘橘O誤手術根治機會的重要治療方案。晚期胃癌患者自身健康狀態與營養狀態不良,對于化療耐受度較低,在化療過程中胃癌患者多可出現免疫功能下降及誘發感染,進一步干擾化療進程與療效。

中醫認為胃癌屬于“胃脘痛”“嘔吐”“積聚”等范疇,胃癌的發生與患者情志不調、飲食失節等誘因有關,脾胃不和以致運化失責、氣血虧虛或兼有外邪入體則形成本病[15]。胃癌化療為外毒攻入,可對患者的免疫功能造成一定程度影響,致氣血虧虛明顯。故在治療胃癌時應以健脾補中、益氣滋陰為要[16]。本院在胃癌化療臨床中聯合應用加味補中益氣湯,方中生黃芪補氣固表、去腐生新,具有促進損傷修復的作用;黨參補中益氣、健脾益肺,對氣虛性喘息、癌因性疲乏、面色萎黃、氣血不足等均有良好功效,且黨參可增強免疫力,有效調理氣機;炒白術健脾補氣、止汗燥濕;云苓健脾寧心、利水滲濕,對胃癌化療過程中的水腫、尿少等具有較好功效;云苓、炒白術相伍,協同發揮健脾、祛濕之效;當歸補血活血、止痛通經、潤腸通便;枳殼行滯消脹、理氣寬中,用于胸脅氣滯、疼痛脹滿、痰飲內停、食積不化等癥;升麻升提陽氣,其味辛可升可散,其性寒可清熱、能發散風熱,其性升善于升騰脾胃陽氣,故為胃癌化療扶正之要藥;柴胡疏散退熱、升舉陽氣、疏肝解郁、和解少陽;白花蛇舌草清熱解毒、通淋利濕,有抗癌活性;炙甘草補氣和中、調和諸藥;諸藥結合,共奏健脾和胃、補中益氣、升陽舉陷功效?，F代藥理研究表明,柴胡有抗病原微生物和解熱、鎮痛、保肝作用[17]。柴胡、升麻共用可增強升陽之功,并可將黨參與黃芪所補之正氣行化于周身。本研究結果表明,聯合應用加味補中益氣湯后胃癌患者的化療不良反應發生率得到有效控制,且臨床總有效率高于化療組,中醫證候積分改善優于化療組,提示加味補中益氣湯應用于胃癌化療具有明確的增效作用,這也與郭光愛等[18]研究的補中益氣湯加減聯合奧沙利鉑、替吉奧方案能夠提高晚期胃癌療效一致。

CEA、CA19-9、CA125、CA72-4為臨床上常用的胃癌血清腫瘤標志物,其中CEA水平能夠量化性反映癌細胞水平,CA19-9、CA125、CA72-4均屬于糖蛋白性腫瘤標志物,對胃癌診斷與臨床分期均具有較高特異性[19-20]。聯合組患者化療后血清腫瘤標志物水平均低于化療組,提示加味補中益氣湯能夠增強化療效果發揮抑制腫瘤標志物表達的作用。miRNA在胃癌細胞增殖及侵襲過程中扮演重要角色,其中miR-21在胃癌患者中可見異常升高,而miR-135a在胃癌可見表達抑制。大量研究表明,胃癌病情進展及化療療效與患者miR-21、miR-135a水平相關,二者表達水平為胃癌患者化療后遠期預后評估提供參考[21-22]。本次研究結果表明,聯合組患者化療后miR-21、miR-135a表達均優于化療組,提示加味補中益氣湯能夠調節胃癌患者基因表達,抑制miR-21促癌基因表達,增強miR-135a水平,發揮抗癌功效,miR-21、miR-135a表達的改善為預后質量提升奠定了良好基礎。

綜上所述,加味補中益氣湯應用于胃癌DOX化療患者中可增強臨床療效,改善中醫證候積分,抑制血清腫瘤標志物表達,提高免疫功能,調節患者miR-21與miR-135a基因表達,減輕化療不良反應。但本研究選取樣本量有限,未觀察遠期隨訪情況,故日后應進一步研究。