鱉龍軟肝片治療HBV相關原發性肝癌的回顧性研究*

姜佳呈,劉彬彬,王若宇,李玫萱,衛建洪,伍玉南

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院,湖南 長沙 410007)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下簡稱肝癌)是原發性肝癌(Primary liver cancer)的最常見類型[1],根據國際癌癥研究機構的數據,肝癌是全球男性第五大最常見的惡性腫瘤和女性第七大最常見的惡性腫瘤,且在中國所有的癌癥中存活率最低[2],是惡性腫瘤導致死亡的第二大主要原因[3],具有發病率高、預后差、復發率高、侵襲性強等特點[4]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)作為肝癌的主要病因之一,具有其慢性感染基礎的患者發生肝癌的風險增加了5到100倍[1]。在中國,有90%以上的肝癌患者檢測出HBsAg陽性[5]。據《原發性肝癌診療指南(2022年版)》,合并有HBV感染的肝癌患者,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應貫穿治療全過程[6],但有一部分中晚期肝癌患者伴有耐藥和免疫功能不足,影響患者預后,降低了肝癌患者的生存時間和生存質量。中醫學歷來重視整體觀念,在實踐過程中無論是對慢性乙型病毒性肝炎的治療還是對于肝癌的治療,中醫藥都能發揮出獨有的優勢。中藥的作用機制和途徑都與西醫有所不同,多年以來,國內外研究者對中藥防治肝癌的各種作用機制進行了廣泛的研究,發現中藥可在多個層面對免疫系統發揮作用,提高肝癌的療效。因此,采用中西醫結合治療能夠有效彌補單一抗病毒治療的不足,提高HBV相關性肝癌患者的生存治療,一定程度延長生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2015年1月—2016年12月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院住院治療,診斷為HBV相關原發性肝癌的137例患者。研究中對照組未服用鱉龍軟肝片,共43例;口服鱉龍軟肝片最長時間為21月(64 d),最短時間為0.5月(15 d),中位時間為6月(180 d),將患者按照口服鱉龍軟肝片時間長短分為小于6個月(低暴露組)和口服中藥大于等于6個月(高暴露組)兩個亞組,各亞組均 47例。

1.2 診斷標準 根據2022年《原發性肝癌診療規范》診斷標準,以及2019年《慢乙肝防治指南》診斷標準。

1.3 納入標準 根據中醫四診合參,由1位副主任及以上醫師和1位主治及以上醫師進行中醫辨證,符合肝郁脾虛血瘀證,且意見一致者。

1.4 排除標準 (1)合并其余嗜肝病毒感染、自身免疫性、酒精性、藥物性肝病,血吸蟲肝硬化、脂肪肝等其他肝臟疾患者。(2)EB病毒、巨細胞病毒等非嗜肝病毒感染者。(3)靜脈藥癮者、HIV陽性。(4)合并心、腦、腎、肺等基礎疾病或免疫功能紊亂性疾病者。

1.5 治療方法 3組西醫治療方式均按照均按照2022年《原發性肝癌診療規范》執行,低暴露組和高暴露組口服湖南中醫藥大學院內制劑鱉龍軟肝片,6片/d,每日3次。對照組未使用中藥或中成藥制劑。

1.6 觀察指標及療效評價

1.6.1 5年生存率 統計所有患者5年內的生存率。

1.6.2 中醫證候評分 接受治療前后癥狀的評分根據《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于肝癌方面的內容,觀察癥狀包括肝區痛、食欲不振、乏力、口干、舌苔、脈象,根據癥狀輕重程度分為4個等級:無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)。療效評價:臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著改善,積分下降1/3～2/3為部分改善,積分下降<1/3為無改善。

1.6.3 HBeAg轉陰率 對比3組治療前后HBeAg的轉陰率。

1.6.4 KPS評分 3組患者治療前后均進行評分及生活質量評分,比較三者差異。其中KPS體力評分采用Karonfsky評分法。

2 結果

2.1 生存率比較 對3組的生存數據進行Kaplan-Meier法進行分析,對照組的中位數生存時間為35.25個月,第五年的生存率為20.9%;低暴露組的中位數生存時間為47.93個月,第五年生存率為33.3%;高暴露組的中位生存時間為65.81個月,第五年生存率為46.8%。經統計檢驗后,3組的生存率比較,差異有統計學意義(χ2=19.717,P<0.05)。見圖1。

圖1 生存分析圖

2.2 中醫證候積分 3組中醫證候積分比較見表1。

表1 3組中醫證候積分比較

2.3 治療后HBeAg轉陰率 對照組中治療前eAg陽性患者27例,低暴露組中治療前eAg陽性患者29例,高暴露組中治療前eAg陽性患者27例,3組療效比較χ2=14.538,P=0.001<0.05,療效差別具有統計學意義,見表2。

表2 3組治療后HBeAg轉陰率比較

2.4 KPS評分 對比3組KPS評分,差異顯著(P<0.05),見表3。

表3 3組治療前后KPS評分比較

3 討論

鱉龍軟肝片是肝病重點專科所研制的院內制劑,有20余年的臨床用藥經驗,取得了較好的臨床療效,在肝病科、腫瘤科等科室應用廣泛。該制劑組方主要由桃仁、莪術、鱉甲、地龍、茯苓、柴胡和白芍等組成,方中以桃仁、莪術為君,桃仁性苦平,莪術苦辛溫,皆入肝經,共奏破血祛瘀、消積散結之效。柴胡、白芍、鱉甲為臣,柴胡性苦微寒,經歸肝膽,可行氣疏肝解郁;白芍性酸苦微寒,歸肝脾二經,具養血斂陰、柔肝止痛作用;鱉甲性味咸微寒,入肝脾腎經,可滋陰潛陽、軟堅散結。柴胡升陽易劫肝陰,而白芍養肝血、鱉甲滋肝陰,既可防柴胡劫肝陰之嫌,又可防桃仁、莪術活血破血太過而傷正之弊。茯苓性味甘平為佐藥,入脾經,有益氣健脾,利水滲濕之效,亦可防前藥寒涼太過而傷胃。地龍性味寒咸,歸經肝脾,有清熱、通絡、利尿之效,使藥力直達肝脾二臟,為之使。諸藥合用,共奏疏肝健脾、活血祛瘀之效,攻而不過,補而不滯,攻補兼施,標本兼治。前期藥效學研究顯示:鱉龍軟肝湯有較好的抗慢性肝損傷、增加細胞免疫的作用[7]。同時,課題組前期也通過體外實驗發現鱉龍軟肝湯含藥血漿可促進外周血樹突狀細胞的增殖[8],并進一步證實鱉龍軟肝湯君藥桃仁的主要成分苦杏仁苷通過T細胞介導的腫瘤免疫抑制HCC細胞增殖、侵襲和遷移[9-10]。而在HBV相關原發性肝癌臨床治療中發現,鱉龍軟肝湯聯合經肝動脈化療栓塞術治療,可有效降低栓塞綜合征的發生率,提高患者近期療效,改善患者生活質量[11]。

研究結果顯示相較于對照組,鱉龍軟肝片對肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎相關原發性肝癌患者具有延長五年生存期、改善中醫證候積分、促進HBeAg轉陰和改善生存質量的效果(P<0.05)。該療法值得在臨床上推廣。但由于研究樣本量較小,有可能存在一定數據偏移,將進一步聯合多中心繼續開展臨床研究。