針藥結合治療缺血性腦卒中的研究進展*

徐文立,段小花,陳 普,楊麗萍

(云南中醫藥大學,云南 昆明 650500)

腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中(CIS),其中CIS的發病率占腦卒中總人數的60%～80%[1]。CIS具有較高的發病率、致殘率和死亡率,病理生理機制包括自由基損傷、興奮性毒性神經遞質的釋放、神經炎癥反應、細胞內鈣離子積累、神經元凋亡等[2-4]。現代西醫多以抗栓、抗凝、改善腦循環、保護神經為原則[5]。中藥治療CIS以辨證論治為基礎,認為其病位在腦,與心、肝、脾、腎均密切相關,病機主要為風(肝風、外風)、火(心、肝火)、氣(氣逆)、痰(風痰)、瘀(血瘀)、虛(氣、陰虛)六端,其基本病機為陰陽失調,氣血逆亂,上犯于腦[6],臨床以氣虛血瘀、瘀血阻絡和痰熱腑實三種證型最為常見[7]。治療藥物包括補陽還五湯、腦心通膠囊、三七通舒膠囊、舒血寧等,但是長期的藥物治療難免會伴隨一定的副作用,如:皮膚黏膜出血、皮疹、惡心嘔吐等,甚則影響肝腎功能,加重患者負擔,因此導致患者依從性差,療效不佳。針灸治療是中醫學治病的重要手段,其療效獨特,不良反應少,在我國一直廣泛用于CIS的臨床治療,作用包括減少肌痙攣、改進平衡能力、增加肌肉力量等[8],作用機制包括調節神經元、改善基因表達、改善信息通路等[9]。針藥結合方案在臨床治療中亦被廣泛使用,一方面針灸刺激人體經絡、穴位,調理人體臟腑、祛除病邪,通過整體調節而發揮治療作用;另一方面,藥物有效成分直接作用于特定靶點,從而發揮獨特藥效,二者聯合為用,同效相須、異效互補。隨著臨床、實驗研究的進一步深入,針藥結合方式也進一步豐富,除針刺聯合中藥內服以外,穴位注射、穴位貼敷、穴位埋線、中藥穴位離子導入等現代療法均屬于針藥結合的范疇。近年來,針藥結合治療CIS不斷創新和完善,文章就近5年來針藥結合治療CIS研究進展進行綜述,以期為后續臨床治療及實驗研究提供參考。

1 針藥結合治療CIS的作用機制研究

針藥結合治療CIS的作用機制復雜且多樣,一方面是由于針灸作用與所選穴位[10]、針刺手法[11]、刺激量[12-13]、針刺深度[14]、時間間隔[15]等多種因素密切相關,導致針刺作用機制難以闡明,再加上針刺作用與藥物作用的相互影響,因此導致針藥結合治療CIS的作用機制至今尚未有統一認識。大量臨床實驗以單純藥物治療或單純針刺治療作為對照組,以針藥聯合治療作為觀察組,結果發現,觀察組治療總有效率、腦血流動力學指標、神經功能指標、促炎因子水平、不良反應發生率等方面均普遍優于對照組,差異顯著(P<0.05),各方面均具有統計學意義[16-18],證明針與藥的結合并非簡單的療效疊加,很大程度上起到協同增效、反效制約的作用,即1+1大于2,針刺與藥物在作用機制上優勢互補,可以協同調節神經、循環、內分泌、免疫、運動系統發揮治療作用,并且減少不良反應的發生率。目前,對于針藥結合治療CIS的作用機制研究主要包括以下六個方面:(1)針藥結合改善CIS患者血液流變學及凝血功能:研究表明,針藥結合能降低CIS患者紅細胞和血小板的聚集性,從而降低患者血液的高凝、高黏狀態,改善腦部微循環,最終延緩或阻止腦卒中的發生和發展[19-20]。(2)針藥結合抑制炎性反應:臨床實驗發現,針藥結合能有效降低CIS患者血清中血清C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、促炎因子白介素 1β(IL-1β)的濃度水平[21-22],促進血管內皮生長因子(VEGF)表達[23]。(3)針藥結合減輕興奮性氨基酸毒性及抑制鈣離子超載:動物實驗證明,針藥聯合能降低大腦中動脈閉塞(MCAO)大鼠腦組織中谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、天門冬氨酸(Asp)的含量[24],防止再灌注時興奮性氨基酸(EAA)的升高;臨床實驗發現,益氣健腦方聯合針刺能降低CIS患者內皮素-1(ET-1),升高降鈣素基因相關肽(CGRP)的水平[25]。(4)針藥結合拮抗自由基損傷:有關實驗證明針刺“百會”透“曲鬢”合并補陽還五湯灌胃,能抑制MCAO大鼠自由基代謝,改善線粒體功能,減輕氧自由基介導的脂質過氧化物反應(LPO)[26];另有實驗通過雙側頸總動脈夾閉,建立反復腦缺血再灌注(CIR)大鼠模型,并予以電針和內服藥物治療,證明針藥結合可升高CIR大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)的含量,降低丙二醛(MDA)含量[27]。(5)針藥結合抑制細胞凋亡:臨床實驗證明,針刺聯合丹參川芎注射液能提高CIS患者缺血區抑B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達,降低Bcl-2相關X蛋白(Bax)的表達[28],升高Bcl-2/Bax的比值[29],從而抑制腦細胞凋亡;C-jun作為CIRI后腦細胞代謝改變的一項新指標,現有研究發現,淺刺聯合通竅活血湯能抑制MCAO大鼠腦組織中C-jun蛋白啟動的神經元凋亡[30]。(6)針藥結合改善肢體痙攣:有關實驗證明,電針陽陵泉、曲池合并加味芍藥甘草湯水煎灌胃能上調CIR肢體痙攣大鼠腦源性神經營養因子(BDNF)、酪氨酸蛋白激酶受體(TrkB)、γ-氨基丁酸a型(GABAa)受體基因和蛋白表達[31];提高CIR大鼠GABAa受體蛋白及mRNA的表達,同時抑制γ-氨基丁酸轉運蛋白(GAT-1)和mRNA的表達,從而發揮γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性傳遞功能[32],進而緩解卒中后肢體痙攣。基于現有研究不難發現,針藥結合治療CIS的機制大多為聯合增效研究,其具體的作用機制研究尚為有限。

2 傳統針藥結合方式

2.1 針刺聯合藥物內服 針刺聯合藥物內服包括針刺聯合中藥湯劑和針刺聯合西藥內服,是臨床最為常用的聯合方案。針刺改善偏癱常取穴曲池、足三里、合谷、肩髃、百會;改善吞咽障礙常取穴廉泉、風池、翳風、金津、玉液[33]。丁藝等[34]選取急性缺血性腦卒中患者100例,分別予導痰湯結合針刺治療和導痰湯內服治療,2組的總有效率為90.00%(45/50)、75.50%(38/50),差異顯著(P<0.05),且針藥結合對于改善患者生活能力、情感和社會生活能力、生活自理能力等方面均顯著優于中藥內服治療(P<0.05)。張鵬超等[35]通過臨床實驗證明,益氣活血通絡方結合開竅通絡針刺法,對于改善CIS患者腦血流量、減輕神經功能缺損程度、改變運動皮層興奮性、提高患者運動能力等方面均具有顯著的臨床效果。彭娟等[36]采用“雙固一通”針刺(雙側足三里、關元、百會、四神聰)結合神經節苷脂治療CIS患者輕度認知障礙,治療2周后,蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、日常生活活動能力量表(ADL)、簡易精神狀態量表(MMSE)的評分均明顯提高,療效顯著優于單純的神經節苷脂治療(P<0.05)。劉立群等[37]采用針藥結合治療CIS患者39例,并與40例單純藥物治療相對比,結果證明聯合治療組在神經功能、生活質量改善方面均顯著優于藥物治療組(P<0.05),且不良反應發生率顯著降低。以上實驗均實現了聯合為用增加療效、降低毒副作用的目的。

2.2 穴位注射 隨著現代技術的發展,針藥結合的方式也進一步豐富。穴位注射又被稱為“水針”,為針刺、藥物、腧穴三者結合的結果,該療法通過將傳統中藥制劑或西藥制劑注入人體適宜穴位,從而起到治療疾病的目的。穴位注射治療CIS具有療效確切、痛感低、患者依從性好、無明顯不良反應等優點[38]。研究表明,穴位注射時若經絡、腧穴選擇恰當,能有效發揮穴位的特異性,起效迅速且用量小,顯著優于肌肉注射和靜脈注射[39-40]。除此之外,治療藥物在腧穴局部通過皮下滲透,產生較高的血藥濃度,從而發揮快而強的治療效果[41]。臨床治療中,穴位注射常作為輔助療法,趙磊等[42]采用耳穴陽性反應點刺激聯合穴位注射(腺苷鈷胺注射百會、足三里穴)治療CIS患者38例,總有效率達97.40%(37/38),臨床療效顯著優于單純的耳穴陽性反應點刺激、穴位注射和基礎治療(P<0.05)。除此之外,針刺聯合復方當歸注射液穴位注射(雙側風池穴)能有效緩解CIS患者眩暈癥狀[43];醒腦開竅針法聯合甲鈷胺注射液穴位注射(廉泉、頸三夾脊穴、頸4夾脊穴),能有效改善CIS患者吞咽障礙[44];上八邪穴位注射神經妥樂平,對于改善CIS患者手痙攣癥狀療效顯著[45]。目前,注射制劑選擇面雖較廣泛,但是臨床也不可避免穴位注射后局部酸脹麻木、無力等不良反應,因此,穴位注射臨床使用仍有一定局限性。

2.3 穴位埋線 穴位埋線即將羊腸線或者其他可吸收的線植入人體適宜的經絡或腧穴,通過針具和藥線的雙重刺激作用,從而達到疏通經絡、調和氣血、調節臟腑等作用。該療法和穴位注射療法類似,亦集針刺、藥物、腧穴三者作用于一體,其刺激強度和維持時間則顯著優于穴位注射。穴位埋線包括病灶頭皮反射區埋線、背俞穴穴位埋線、任督二脈穴位埋線等[46]。余智[47]以59例腦卒中后合并感覺障礙患者為研究對象,隨機分為埋線組(30例)和針刺組(29例),分別治以病灶頭皮反射區埋線和常規針刺(百會、曲池、外關、四強等穴),發現埋線組血液流變學指標(紅細胞比容、全血黏度、纖維蛋白原、血小板聚集及)、FugI-Meyer(FMA)運動功能、感覺功能及MBI評分均顯著改善,且顯著優于針刺組(P<0.05)。秦穎等[48]選取中風后遺癥患者74例,并隨機分為A、B2組,A組治以普通針刺,B組在A組的基礎上合用背俞穴(心俞、腎俞、膈俞、脾俞等)穴位埋線,結果顯示2組的總有效率分別為78.40%(29/37)和97.30%(36/37),差異顯著(P<0.05)。劉宏玲等[49]以61例腦卒中后肌張力增高患者為研究對象,將其分為治療組(任督二脈穴位埋線)和對照組(任督二脈穴位按摩),并采用FMA評分法和Barthel指數對運動功能、日常生活能力(ADL)的改善效果進行評定,證明任督二脈穴位埋線的治療效果顯著優于單純的穴位按摩治療(P<0.05)。在臨床治療中,除羊腸線以外,藥線、膠原蛋白線、高分子聚合物線(PGA或PGLA線)等亦被廣泛使用[50]。林妙君[51]將羊腸線浸泡于參附注射液內制成扶陽藥線,并采用穴位埋藥線治療腦卒中后肩手綜合征,取穴:肩三針、天宗、手三里、曲池、后溪、外關、關元穴,總有效率達96.00%(24/25)。另有研究表明,風池、大椎穴位埋藥線(膠原川芎嗪緩釋劑)并配合康復訓練,對于改善腦卒中吞咽障礙療效顯著[52]。孔立紅等[53]將川芎嗪與鼠尾肌腱蛋白混合,制成川芎嗪膠原蛋白藥線并埋植于CIR大鼠內關、大椎穴,可顯著降低基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達,升高基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的表達,對腦血管起到積極的保護作用。穴位埋線對腧穴具有強烈且持久的刺激效果,尤其適用于CIS患者后期的康復治療,但臨床治療中,常會出現藥線過敏現象,因此,穴位埋線療法的安全性仍需進一步研究。

2.4 穴位藥物敷貼 穴位貼敷療法是集經絡理論與透皮給藥于一體的一種傳統外治療法,即將適宜藥物制成藥餅,根據患者病情貼敷于特定穴位,刺激經絡穴位的同時,藥物經皮吸收進入體內,通過直接和間接作用起到治療作用。直接作用:藥物經皮膚吸收進入人體,穴位周圍血藥濃度遠高于其他部位,經靜脈血液運輸達到全身各臟腑組織而發揮藥效;間接作用:藥物對穴位的刺激可增強機體經絡的疏通功能,最終實現陰陽、氣血調和的目的[54]。經穴、非經穴部位的敷貼療效存在顯著差異,研究發現人體穴位和非穴位處皮膚在結構和生理電位上均存在顯著差異,這可能是臨床產生藥效差異的原因[55]。王倩等[56]在電針治療的基礎上,取草烏、川烏、丁桂、路路通、黃芪等藥物,磨粉后加入姜汁調制成膏狀,貼敷于足三里、涌泉、陰陵泉、合谷等穴治療偏癱患者45例,治療有效率達97.77%。顧燕等[57]通過臨床臨床實驗證明,穴位敷貼聯合穴位按摩,對于改善中風后遺癥患者肌張力緊張、肌腱韌帶粘連、肌肉攣縮、關節活動受限等方面療效顯著。肖彬等[58]采用穴位敷貼(三棱、莪術、大黃、冰片)聯合針刺的方式治療中風偏癱患者30例,與針刺治療組的30例相對比,并采用神經功能缺損評分(NDS)、Barthel指數對2組療效進行評價,結果證明聯合組的改善效果顯著優于針刺組(P<0.05)。穴位敷貼療法治療CIS具有操作簡單、療效持久、無痛天然等優點,但是,長時間的貼敷存在皮膚過敏的風險,因此,進一步完善穴位敷貼的制作工藝,針對CIS患者制作療效確切且無過敏反應的穴位敷貼成為下一步研究目標。

3 新技術在針藥結合中的應用

3.1 中藥穴位離子導入 中藥穴位離子導入療法即通過直流電將藥物的離子導入人體腧穴內,其治療原理和穴位注射療法類似,是傳統經穴與現代科技相結合的產物,亦是一種新興的針藥聯合治療手段。現有研究證明中藥穴位離子導入治療CIS療效臨床療效確切,充分展示了直流電流、穴位透藥對穴位的刺激作用,以及藥物的藥理作用和經穴的放大效應。李容等[59]采用中藥離子導入法聯合西醫常規治療急性缺血性腦卒中患者47例,并采用神經功能缺損量表評分(NIHSS)、FMA評分、中醫證候積分及日常生活活動能力評分(ADL)對臨床療效進行評定,證明中藥離子導入可顯著改善急性腦梗死患者神經功能、促進肢體功能恢復。相關實驗表明,穴位定向透藥(真方白丸子散)可有效改善CIS患者腦損害的炎性級聯反應指標(hs-CRP、IL-6、TNF-α)及血液流變學指標(全血黏度、紅細胞壓積、血小板黏附率),進而改善CIS患者神經系統功能[60-61]。姚玉璽等[62]以90例腦卒中后肢肌張力增高患者為研究對象,并證明中藥離子導入四味寧舒散能有效降低CIS患肢肌張力增高、改善患肢運動障礙,且療效顯著優于安慰劑組和巴氯芬組(P<0.05)。另有研究表明,清熱化瘀方(水蛭、肉蓯蓉、干地黃、赤芍各、紫河車、水牛角等)聯合中藥離子導入(雞血藤、桃仁、紅花各、桂枝、海風藤、伸筋草等),對于CIS患者早期的康復治療具有積極的臨床意義[63]。基于現有研究不難發現,離子導入療法治療CIS效果顯著,但是離子導入方多為復方,中藥離子導入體內發揮作用的主要成分及其機制復雜多樣,因此仍需進一步研究。

3.2 納米技術 目前穴位給藥治療CIS大多通過穴位注射中藥提取物、西藥注射液等,但是由于種類較少,因此選擇也較為局限。另外,現有注射劑穩定性尚差,藥物與注射部位直接接觸難免存在一定的刺激作用[64],并且,由于藥物溶解度低、難以透過血腦屏障(BBB)、半衰期較短等缺點,造成生物利用度不高,限制了該技術的進一步臨床推廣與應用[65]。納米技術的興起,為CIS的治療提供了新的技術支持,近年來,納米技術在抗CIS的治療研究中已經取得一定成效,相關研究也進一步證明該技術的有效性和先進性。納米顆粒特殊的理化性質決定了它更易于透過BBB,采用納米制劑作為藥物載體,可有效提高藥物的生物利用度,提高臨床治療效果[66]。有研究發現,纖維蛋白特異性溶栓納米粒子,是一種有效的靶向納米溶解制劑,可溶解纖維蛋白、抗血栓,為治療CIS患者提供新的選擇[67]。郭世豪[68]采用聚乳酸—羥基乙酸共聚物(PLGA)納米微球與載雷公藤紅素(Celastrol)混合制成載Celastrol的PLGA納米藥物(CNP),通過納米技術修飾后,有效降低了Celastrol的毒性,靜脈給藥能有效透過CIR大鼠BBB并發揮極好抗炎效果。李俊哲[69]通過實驗證明,芎冰噴霧劑(納米制劑)可通過抗細胞凋亡、減輕CIS后腦水腫、抑制炎癥反應等機制發揮治療作用,其療效顯著優于普通芎冰噴霧劑,進一步證明納米制劑的先進性和優越性。唐麗娜等[70]以金納米顆粒和石墨烯修飾針灸針,得到納米針灸傳感針,并能成功檢測神經遞質多巴胺(DA)。總之,納米技術既能提高用藥安全性和有效性,又能豐富針藥的聯合方式。但是,納米技術依舊存在一些問題,如納米藥物的生物相容性至今無法解決,并且納米技術結合經絡、穴位增效減毒的研究目前尚少。

4 小結

針藥結合在CIS的治療中被廣泛應用,針藥結合治療方案也不斷創新與完善,但是CIS的發病機制涉及多學科、多領域,是一個復雜的病理生理過程,發病機制至今尚不明確,如對于中醫中風病中神經系統功能缺失的自穩過程目前沒有研究透徹,并且針藥結合治療CIS是從多途徑、多靶點干預缺血性腦卒中的病理環節,因此,目前針藥聯合方案依舊存在以下三個問題,一是針藥結合治療機制受多方面因素的影響,如:醫者針刺手法、選穴原則、選擇藥物、藥物濃度、離子導入的電流強度等均沒有統一標準,因此,進一步研究針藥聯合方案發揮作用的主要成分及其機制是進一步完善該治療體系的必然之趨;二是臨床治療中各聯合方案常會出現藥物過敏問題,因此藥物的安全性仍有待提高;三是納米技術治療CIS的研究目前尚處于實驗階段,關于納米技術結合穴位、經絡的特異性增效減毒的研究目前尚未開始,這也進一步導致藥線的副作用問題至今無法解決。因此進一步研究納米技術在抗CIS中的應用,使納米技術能夠與穴位的特異性相結合,提高療效的同時進一步解決針藥結合治療CIS的一系列不良反應是接下來的研究重點。

綜上,針藥結合治療CIS既有中醫整體觀、辨證論治的理論指導,又是現代醫學作用靶點、作用機制的體現,是傳統經穴與現代醫學相融合的產物。隨著針藥結合方案的進一步優化及其對CIS治療機制的深入揭示,針藥結合將會在CIS的治療中發揮不可替代的作用。