中西醫結合治療糖尿病性骨質疏松癥進展*

郅扶旻,孫士博,徐洪濤△

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040)

隨著現代醫學的不斷進步,人口老齡化不可避免,因此老年人的生活質量不容小窺,2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)在我國老年人群體中發病率較高,其中約 33 %的 DM 患者因骨代謝異常并發糖尿病性骨質疏松(diabetic osteoporosis,DOP)[1]。糖尿病患者因血糖升高,體內代謝改變可以引起骨密度降低,稱為糖尿病性骨質疏松癥,加大了骨折的風險[2]。而老年人骨質疏松性骨折的治療方案單一,主要以手術為主,術后康復時間緩慢,成本較高,并有多種并發癥的危險因素[3]。近年來相關醫學快速發展,特別是中醫藥在糖尿病合并骨質疏松中有顯著優勢,具有療效確切,靶點多,副作用小的特點。本文以糖尿病、骨質疏松、中醫藥為關鍵詞,在中國知網(https://www.cnki.net/)和pubmed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)進行文獻檢索,從中醫學和西醫學兩個層面對DOP的發病機制和治療進行總結,綜述近五年中藥、西藥及中西藥聯合治療糖尿病合并骨質疏松癥的療效及其作用機制的研究,為臨床應用和實驗研究提供參考。

1 發病機制

1.1 中醫病名探析 歷代醫家未對糖尿病性骨質疏松(DOP)作明確記載,屬現代醫學名詞,根據其臨床表現結合古醫籍可歸于“消渴”“骨痿”“骨枯”的范疇[4]。消渴病自古以來有豐富的文獻記載,《靈樞·本臟》中亦云:“腎脆,則善病消癉易傷。”消癉即消渴,首次提出病名的同時又探討了初始病因[5];《金匱要略》中對消渴病的病機進行探討,將“消渴”作為一類疾病命名,消渴病名確立[6]。而后唐代醫家王壽明歸納了消渴病的主要癥狀,口渴、多飲、多尿、多食、消瘦等與糖尿病三多一少的典型癥狀一致?！端貑枴ゐ粽摗?“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨痿?！贝_立了骨痿病名,探討其基本病機為腎精虧虛,骨枯髓減。老年患者常臟腑內傷,氣虛無力,行血不暢,瘀血又影響氣機運行而氣阻,氣虛血瘀至筋骨失于濡養,亦可致骨痿。

1.2 中醫學對DOP的病因病機探討 DOP建立在消渴病的基礎上,其主要病機可概況為腎脾兩虛、肝郁血瘀,病性虛實夾雜,本虛標實,多以腎虛為主,兼見脾虛、肝虛、血瘀之候。腎主骨生髓為中醫學基本理論,“消渴”與“骨痿”的發生均與腎有關,故補腎益氣,填精益髓為防治之本。

《丹溪心法》[7]曰:“消渴腎虛受之,腿膝枯細,骨節痠疼”,消渴發病與腎虛密切相關,并可引起骨痿的發生。脾胃為后天之本,氣血化生之源,脾胃虛弱則氣血化生無源,先天之精失于濡養,導致腎精不足,則腎之主骨生髓功能減退,發為“骨痿”。

《素問·上古天真論》云:“丈夫……七八,肝氣衰,筋不能動”。肝藏血,主疏泄,助脾胃運化水谷精微,若肝氣衰竭,肝血虧虛,骨髓失于濡養,或肝氣郁結影響血和津液的生成及運行,日久傷陰耗血,腎精化生不足,不能滋養骨髓,導致筋骨痿軟,則發為“痿證”。

《血證論·發渴》中提到:“瘀血發渴者……有瘀血,則氣為血阻……因而發渴”。這說明血瘀與消渴病的發生發展密切相關。消渴久病入絡,影響血行,形成瘀血,瘀血阻絡,不利于氣血運行,同時阻礙新血的生成,骨靠氣血滋養,瘀血阻滯血脈,骨失滋養,同時瘀血也是致病因素。因此活血化瘀通絡,要貫穿消渴病的整個治療過程。

1.3 現代醫學對糖尿病性骨質疏松的探析 現代醫學研究表明,機體骨代謝的相關物質與糖尿病導致的代謝障礙密切相關,由于體內血糖水平較高,外周組織對胰島素敏感性降低、氧化應激反應等,會導致骨轉換作用的失衡,削減成骨活性,骨吸收增加,骨重建異常,從而導致骨質疏松[8]。DOP的病因雖尚未明確,但最根據國內外研究表明,可概括為高血糖微血管病變和糖尿病慢性并發癥導致的骨質疏松。

李碩等[9]綜述了相關發病機制,可能與高血糖毒性、胰島素等激素水平變化、糖尿病慢性并發癥、氧化應激、降糖藥物的負反饋等多種因素綜合作用有關。高血糖會產生滲透性利尿,尿中排出鈣磷鎂等物質增多,血液中鈣離子、磷離子、鎂離子濃度降低,刺激甲狀旁腺激素分泌增多,導致破骨細胞增強,骨質量下降,從而引發骨質疏松。已有多種研究表明高血糖狀態下,骨細胞凋亡率增加[10],促進破骨細胞分化[11]并抑制骨形成[12]。孫立亞等[13]總結了糖尿病性骨質疏松癥相關骨代謝信號通路,認為骨髓間充質干細胞增殖分化異常、骨小梁破壞增加、骨密度降低、骨代謝平衡紊亂可能是引起其發病的重要原因。有研究報道,骨膠原的合成與胰島素密切相關,胰島素分泌不足會降低成骨細胞活性,導致骨形成障礙[14]。彭婭萍等認為低密度脂蛋白(LDL)的異常升高可能是骨質疏松的危險因素,主要通過抑制骨髓間充質干細胞成骨分化調節骨量或通過促進破骨細胞形成調節骨量,而T2DM患者多伴有LDL的升高。

綜上,導致糖尿病患者的骨量減少的病理因素復雜繁多,且糖尿病患者發生骨質疏松癥的概率顯著性高于非糖尿病患者,但是目前現有的研究仍存在不足之處,糖尿病患者發生骨質疏松癥的機制研究不夠透徹,高血糖毒性與骨密度是否有直接關系仍不確切,DOP的流行病學調查較少,無法為日后實驗研究提供龐大數據。

2 治療

2.1 中醫藥治療 中醫學認為“腎主骨生髓”,以此理論為指導,DOP的治療原則應該以補腎益氣,填精益髓為主[15],輔以健脾益胃、疏肝解郁、活血化瘀等,辨證論治的同時也要兼顧血糖的調控,避免血糖波過大帶來負反饋。

安娟等[16]使用六味地黃丸治療60例糖尿病性骨質疏松癥患者,用亂數表法隨機分為對照組和治療組,每組 30 例。臨床實驗顯示六味地黃丸可有效治療DOP,緩解疼痛癥狀,骨密度增加,抗氧化應激,有助于提高患者生活質量。

鄺立鵬等[17]辨證輪治DOP,選用左歸丸以滋補腎陰、益精填髓治療肝腎不足證之偏于真陰不足,選右歸丸以溫補腎陽、填精澀遺治療偏于真陽不足;運用自擬方以益火補土、化瘀通絡治療脾胃虛弱證。治療結果顯示華氏三角區、股骨頸與股骨粗隆骨密度均顯著高于治療前。

李增英等[18]使用滋腎降糖丸配合西醫療法治療糖尿病性骨質疏松癥64例,比較治療前后的血磷、血鈣值等。臨床試驗結果顯示滋腎降糖丸有效改善骨代謝異常,促進骨形成,抑制骨破壞,血磷、血鈣值明顯高于對照組,且在臨床應用中存在的不良反應較少,值得推廣;動物實驗也已證明其可通過Wnt/β-catenin通路促進成骨細胞的分化,影響骨代謝防止DOP[19]。

臨床上肖哲[20]針對腎虛血瘀型 DOP 老年患者進行試驗,對照組服用鈣爾奇、阿侖膦酸鈉、阿法骨化醇軟膠囊等,而試驗組采用補腎健骨方劑治療,結果顯示,補腎健骨方治療 DOP 有著明顯效果且對血糖無明顯影響,具有較好的臨床效果。

華臻等[21]總結了中醫理論中脾與骨質疏松癥的關系及益氣健脾法抗骨質疏松的機制研究,認為益氣健脾法能夠影響內分泌進而調節骨代謝,影響體內鈣磷代謝與骨吸收形成。

除中藥治療外,中醫輔助治療也取得了顯著成效。聶焱等[22]特色開創了溫和灸治療DOP,結果顯示溫和灸脾腧穴與腎腧穴明顯緩解患者骨痛、臨床骨痛積分(VAS 積分)降低。八段錦,太極等運動療法也可降低空腹血糖、糖化血紅蛋白及體重指數,并對骨密度的增加有一定的促進作用,使DOP的預后得到改善[23]。

大量的臨床研究顯示中醫藥聯合西醫治療DOP相比單純西醫治療有著更優的效果,且中醫藥作用靶點多、不良作用小、增強患者的依從性,改善DOP的預后。不足之處是目前缺乏針對中醫藥治療 DOP的高質量的循證醫學證據。

2.2 現代醫學療法 當前DOP的治療尚無確切的療法,臨床治療DOP主要以控制血糖、改善糖尿病并發癥和治療骨質疏松為主,在以控制血糖為前提下,抑制骨吸收、促進骨形成、改善骨礦化。因此,臨床治療中如何選擇降糖藥物為首要思考前提。

已有研究表明,在使用二甲雙胍基礎上聯合應用西格列汀,可有效維持血糖穩定,調節骨代謝,增加骨密度,且并發癥少,安全性高,可作為糖尿病性骨質疏松癥的首選藥物[24]。

利拉魯肽是一種基因重組的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物,具有葡萄糖依賴性的促進胰島素分泌和合成的特點,在配合外源性胰島素治療時,可降低發生低血糖的風險。已有研究證實[25],利拉魯肽治療DOP降糖效果穩定且風險較低,維持患者骨吸收和骨形成的平衡,改善患者骨質疏松癥狀,有利于提高預后效果。更有動物實驗證明[26],GLP-1類似物利拉魯肽可通過干預 STAT3通路促進成骨細胞生成,抑制破骨細胞生成,進而對DOP起到一定的干預作用。

雖然SGLT2抑制劑對骨密度、骨折風險、骨代謝的影響機制尚未明確,在應用 SGLT2 抑制劑這類藥物時應該全面評估患者骨折的發生風險,特別是在腎功損害、高骨折風險人群中應謹慎使用[27]。

國外骨質疏松防治指南指出,25 羥基維生素D、甲狀旁腺激素缺乏[28]的2型糖尿病患者合并骨質疏松患者幾率更大。推薦甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue,PTHa)用于骨折風險極高患者,特別是椎體骨折高風險患者[29]。由此,在臨床上針對糖尿病合并骨質疏松的患者,PTHa也可作為一種補充替代治療。

李玉琳等[30]特色性的開創了將高壓氧用于治療糖尿病性骨質疏松癥,實驗結果顯示高壓氧與振動訓練配合蝦青素組合方案用于糖尿病性骨質疏松治療效果顯著,不僅有效控制血糖、緩解胰島素抵抗,還可以降低骨吸收、增加骨密度、改善骨生物力學性能,為DOP患者的輔助治療提供了方案。

3 小結

糖尿病性骨質疏松癥作為一種代謝性疾病,可造成的嚴重后果,特別是髖部骨折,增加其致殘致死率,嚴重影響老年人群的生活質量。但目前其發病機制和致病原因仍不明確。臨床針對DOP的治療以控制血糖、改善糖尿病并發癥和治療骨質疏松為主為主,專門針對 DOP 的治療研究仍有所欠缺。中醫藥對于DOP的治療療效滿意,但尚存在研究不夠深入的不足,總的治療原則以“骨痿”為主,未能異病同治與“消渴”相聯合。關于中西藥結合治療DOP的研究只是進行療效和臨床評分并且樣本量相對較少,對藥理作用機制的研究不足,這阻礙了DOP的相關研究進展。因此,在未來研究工作中,開發中西醫結合治療DOP的方案需要對作用機制進行大規模研究。