脈絡膜毛細血管流空的臨床應用研究進展

畢萌　樊芳　賈志旸

摘要：隨著光學相干斷層掃描血管成像技術（OCTA）的發展，運用OCTA定量分析脈絡膜毛細血管（CC）情況已經成為一種新興的評估手段。視網膜及脈絡膜等眼部相關疾病的發生發展與脈絡膜血管的形態及功能密切相關，尤其與脈絡膜毛細血管的變化有關。通過OCTA獲得的CC層圖像進行二值化處理及量化分析后，可得到測量范圍內CC層流空區域數量、面積、百分比等參數，從而評估脈絡膜毛細血管血流灌注變化情況，對探索相關疾病的發病機制、疾病的診斷及干預治療提供一定的幫助。就脈絡膜毛細血管流空區域的臨床應用研究進展進行綜述。

關鍵詞：脈絡膜；毛細血管；體層攝影術，光學相干；脈絡膜血流不足；中心性漿液性視網膜脈絡膜病變；年齡相關性黃斑變性

中圖分類號：R773.4文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221642

Research progress in clinical application of choroid capillary flow deficits

BI Meng FAN Fang JIA Zhiyang

1 Department of Ophthalmology， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051， China; 2 Graduate School，

North China University of Science and Technology

Corresponding Author E-mail： jiazhiyang2079@sina.com

Abstract： With the development of optical coherence tomography （optical coherence tomography angiography， OCTA）， quantitative study of choriocapillaris （choriocapillaris， CC） has become a novel evaluation method. The occurrence and development of eye diseases， such as retina and choroid are closely related to the morphology and function of choroidal vessels， especially the change of choriocapillaris. The CC flow deficits parameters， such as density， area and number can be obtained after processing and quantitative analysising images of CC layer from OCTA， assess changes in choroid blood capillary perfusion， explore the pathogenesis of related diseases and provide certain help for disease diagnosis and intervention therapy. This paper reviews the clinical application and research progress of choroid capillary flow deficits.

Key words： choroid; choriocapillaris; tomography， optical coherence; choroid flow deficits; central serous chorioretinopathy; age-related macular degeneration

脈絡膜是富含血管的組織，包括3個主要的血管層：脈絡膜毛細血管（choriocapillaris，CC）層、Sattler層及Haller層［1］。脈絡膜主要為視網膜外層和黃斑區供血，是眼部代謝較旺盛的組織，其血管系統的結構和功能完整對視網膜功能起重要作用，因此脈絡膜血管的任何異常都可能導致眼部疾病發生，損害視力。例如，年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）［2］、糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）［3］、青光眼［4］、中心性漿液性視網膜脈絡膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）［5］等多種眼部疾病均與脈絡膜血管異常密切相關。光學相干斷層成像技術（optical coherence tomography angiography，OCTA）作為一項無創檢查已廣泛應用于眼科疾病的診斷，運用OCTA觀察脈絡膜并獲取客觀指標對脈絡膜變化進行評估，可反映視網膜脈絡膜疾病的病理生理變化過程，對疾病的干預有重要意義。近年研究結果表明，從OCTA獲得脈絡膜毛細血管層圖像，并使用Image J等軟件對圖像直接進行處理、定量測量，可獲得脈絡膜血管流空區域（flow deficits，FDs）的定量評估指標，有效評價脈絡膜毛細血管的結構及功能［6］。本文將對FDs的定量評估及其在眼部疾病中的臨床應用進行綜述。

1 脈絡膜毛細血管FDs的發展

組織學研究表明，位于Brush膜下的脈絡膜毛細血管是脈絡膜的最內層，呈小葉狀的網狀血管結構，黃斑下平均毛細血管直徑為16～20 μm，毛細血管間距為5～20 μm［7］。由于脈絡膜毛細血管間隙小且連接緊密，目前商業化的OCTA儀器分辨率尚無法分割出單個脈絡膜毛細血管，但可對整個CC層血管進行測量并獲得CC層血流圖像［8］。Spaide［9］認為在OCTA儀器合成的顆粒狀亮度不同的CC層血流圖像中，亮區表示存在CC層血流信號，而暗區表示CC層血流信號相對減少，被認為是CC層血流信號的缺失，稱為FDs。不同OCTA儀器對CC層的劃分略有不同［10］。通常CC層指黃斑區Brush膜下方10 μm左右的脈絡膜毛細血管，故FDs測量范圍為黃斑區3 mm?3 mm或黃斑區6 mm?6 mm的脈絡膜毛細血管區域。一些圖像處理軟件可以定量測量FDs相關參數，通過評估FDs相關參數的變化，反映測量區域脈絡膜毛細血管的血流灌注缺陷情況。目前最常用的是采用Phansalkar法對OCTA所采集的圖像進行二值化處理［9］，并將其運用于相關眼部疾病的研究。

以往研究者對脈絡膜血管進行評估的客觀指標包括睫狀后動脈血流動力學相關參數、脈絡膜厚度（choroid thickness，CT）及脈絡膜血管指數（choroid vascularity index，CVI）。其中，睫狀后動脈血流動力學相關參數不能直接評估脈絡膜血管循環情況，CT測量結果易受到年齡、性別、眼軸、屈光度等混雜因素的影響，CVI在評價脈絡膜血管結構及灌注狀態方面相對可靠，但多用于評估大中血管。CC層的FDs相關參數主要包括FDs數量（flow deficits number，FDN）、FDs平均面積（flow deficits area，FDa）、FDs百分比（percentage of flow deficits，FD%）等［11］。FDN是指經過二值化處理后CC層圖像所有白色閾值像素的數量；FDa指經過二值化處理后CC層圖像所有白色閾值像素的面積；FD%指經過二值化處理后CC層圖像所有白色閾值像素占總像素的比例［12］。CT與FDs相關參數均可反映脈絡膜循環情況，CT的生理性晝夜變化已被證實，而在健康人眼中尚未發現FDs有明顯的晝夜變化，也就是說在病理情況下，與CT相比，CC層的FDs變化不易受晝夜波動因素的影響，能更加穩定地反映脈絡膜血流灌注情況［13］。此外，Zheng等［14］已證實使用SS-OCTA測量CC層FDs具有較高的可重復性，脈絡膜毛細血管是人體內毛細血管分布最密集的一層，CC層FDs變化除與眼部疾病密切相關之外，在健康個體中，也可以作為反映微血管系統健康狀況潛在的影像學標志。

2 脈絡膜毛細血管FDs的臨床應用

2.1 CSC CSC患者的FDa、FDN多呈上升趨勢［15-17］。Rochepeau等［15］研究顯示，與健康對照相比，CSC患者的患側眼與健側眼FDa、FDN均增加，在慢性或復發性CSC患者中尤為顯著，且隨訪3個月及6個月后仍存在差異。針對健康人群的FDs相關參數研究發現，FDa、FDN呈年齡依賴性增加，這可能與CC層血管網逐漸閉塞導致脈絡膜循環局部無灌注有關，表明FDs與CC層血管結構改變相關［9］。因此，FDa、FDN增加提示CSC患者脈絡膜血管異常，這可能與CC層血管結構改變導致CC層灌注缺陷、局部脈絡膜循環減少有關，說明脈絡膜微血管缺血可能與CSC發病機制密切相關。以往研究表明，視網膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）對脈絡膜毛細血管的機械壓迫作用導致脈絡膜毛細動脈灌注不足和RPE屏障破壞是CSC發病的重要機制之一［15，18］。此外，Xu等［19］研究表明，95%的慢性CSC患者經過半劑量光動力學療法（photodynamic therapy，PDT）治療后，CC層灌注可以恢復正常，進一步證實了CSC疾病發展過程中CC層微循環的改變。Ho等［16］將慢性CSC患者隨機分配到接受微脈沖療法（micropulse laser therapy，MLT）或PDT的組中，觀察其CC層FDa變化，發現MLT組治療6個月時、PDT組治療3個月時的FDa均降低，其中PDT組的CC層FDa降低更為顯著，提示PDT在恢復CSC患者CC層血流灌注方面的效果優于MLT。目前CC層血流灌注改善機制尚未明確，有研究者推測其可能與PDT可以通過重塑RPE下方的毛細血管結構來改變脈絡膜血管結構和灌注，恢復CC層血流有關［20］。

2.2 AMD 在濕性AMD患者中，CC層FD%大于年齡相匹配的健康受試者［6，21］，提示濕性AMD患眼CC層血流可能存在灌注缺陷。Alagorie等［21］發現，濕性AMD繼發脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）患者的FD%較健康對照組明顯增大，且FD%在CNV周圍500 μm區域增大更顯著，表明CC層血流量不足可能與濕性AMD繼發CNV的機制有關。組織病理學研究發現，AMD患眼CNV周圍毛細血管脫落范圍大于CNV的邊界，且CNV周圍血管損失面積大于健康對照組［22］，因此CC層FD%的增大可能與毛細血管脫失導致CC層灌注缺陷有關。還有研究顯示，在AMD患者玻璃膜疣下方以及玻璃膜疣周圍的CC層血流灌注缺陷更嚴重［23］，而CNV病變通常先出現在玻璃膜疣周圍，故CNV的出現可能與CC灌注不足的代償機制相關，但這一假設還需要進一步證明濕性AMD的CC層血流灌注缺陷進展程度與CNV損傷嚴重程度是否相關，以及經過治療的濕性AMD的CC層血流灌注是否恢復。Tiosano等［6］對處于中期的AMD患者進行12個月隨訪，期間并未在OCTA上觀察到AMD患者明顯的臨床進展，但與基線值相比，FD%仍顯著增大，尤其在地圖樣萎縮區域FD%增大更明顯。即在AMD疾病進展過程中，CC層微循環功能障礙也在持續進展且可能發生在OCTA上出現明顯結構變化之前。目前，AMD患者CC層發生血流灌注缺陷的機制尚未闡明，但CC層毛細血管的丟失與AMD病程進展有關已被證實［24］。晚期AMD損害巨大，對于臨床上進展緩慢或進展不明顯的AMD患者，監測FD%、FDa可有助于選擇合適的治療時機，還可評估治療效果，從而延緩AMD所致的視力損害。

2.3 DR Ro-Mase等［25］通過對糖尿病患者及健康人的FDs進行比較發現，增殖性糖尿病性視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者的FDa明顯高于健康對照組，且晚期PDR患者的FDa相較于早、中期更大，說明PDR疾病發展可能與脈絡膜微循環缺血相關。另有研究顯示，與正常對照組相比，晚期DR患者的脈絡膜毛細血管丟失明顯增加［26］。組織病理學研究表明，脈絡膜異常尤其是CC層血管缺失與DR發生有關，CC層血管功能改變可能在DR的發病機制中起重要作用［27］，這可能是導致晚期PDR患者FDa增大的原因之一。此外，該研究中非增殖性糖尿病性視網膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者與PDR患者的FDa相比較雖有差異，但均與視網膜敏感度呈負相關，提示DR患者視功能損害可能與脈絡膜毛細血管低灌注以及毛細血管丟失有關，而FDa與DR疾病程度是否相關需進一步研究。Wang等［28］使用OCTA觀察不同程度DR患者的FDN、FD%后發現，重度DR患者黃斑區CC層FDN均明顯大于輕、中度NPDR患者，且校正混雜因素后發現FDN越大，DR的嚴重程度也越高，說明脈絡膜毛細血管層灌注減少與DR進展密切相關。而DR的CC層灌注減少機制目前尚未闡明，可能與光感受器損傷或缺氧導致脈絡膜脈管系統功能異常有關［29］。Wang等［28］還發現FD%隨著DR程度的增加而增加，為CC層血流灌注與DR嚴重程度之間的關系提供了證據，認為FD%在評估DR患者CC層灌注時更敏感、更具體，在未來的研究中具有重要的潛力。

2.4 近視 近視患者的FDa較健康受試者明顯增大，可能與近視患者眼軸增長、眼球進行性擴張、毛細血管的拉伸導致脈絡膜CC層血流灌注減少有關［30］。Su等［31］對高度近視患者、中度近視患者及健康受試者對比研究發現，高度近視患者的FD%明顯大于中度近視患者及健康受試者，但中度近視患者及健康受試者之間的FD%差異無統計學意義，提示近視患者的脈絡膜毛細血管血流灌注降低、血流流空區域雖增大，但只有當近視發展到一定程度時，才能觀察到CC層的變化。此外，該研究還證實近視患者的FD%與脈絡膜厚度無相關性，而以往研究表明一些近視患者脈絡膜雖然很薄，卻未造成明顯的視功能損害［32］，可能與其CC層血流灌注缺陷不明顯、血供相對良好有關。Li等［33］發現，與健康人相比，近視繼發黃斑變性患者的FD%增大、CC層血流量減少，提示脈絡膜毛細血管灌注缺陷可能與近視性黃斑變性的發生有關，CC層血流量變化或許可成為指導近視性黃斑變性疾病進展及治療的指標并作為近視性黃斑變性的研究方向。Uematsu等［34］在近視性脈絡膜新生血管（myopic choroidal neovascularization，mCNV）的回顧性研究中發現，FDa與CNV的活動性呈負相關；對于mCNV患者來說，CNV周圍的FDa減小可能預示CNV，因此評估FDa大小變化有助于診斷復發性CNV，為明確mCNV的臨床治療時機提供參考。

2.5 青光眼 正常眼壓性青光眼（normal tension glaucoma，NTG）患者視盤鼻側區域CC層FDN、FDa、FD%與健康對照組相比均顯著增大，且NTG的FDN、FDa等參數與疾病嚴重程度及視野參數改變有一定相關性；CC層受損越嚴重，NTG程度越重，而在原發性開角型青光眼患者（primary open-angle glaucoma，POAG）中尚未發現CC層FDs參數與疾病嚴重程度相關［4］。由此推測，脈絡膜血管尤其是CC層的異常可能是NTG患者視神經損害過程中眾多誘發因素之一，這些研究結果也進一步支持了脈絡膜循環在青光眼病因和疾病進展中的作用。Cheng等［35］研究發現，不僅限于青光眼患者，在正常人眼中也發現了CC層FD%的增大與神經節細胞層的丟失呈負相關，這種相關性提示CC層灌注可能在青光眼的發育和進展中起一定作用，需要進一步探索。

2.6 葡萄膜炎 Chu等［36］回顧性分析葡萄膜炎患者脈絡膜毛細血管變化情況，發現與年齡和性別相匹配的健康對照組相比，不論掃描范圍為3 mm?3 mm還是6 mm?6 mm，各組葡萄膜炎患者的CC層FDs密度（FD density，FDD）、平均FDs大小（mean FD size，MFDS）均顯著增大，其中后葡萄膜炎患者組的FDD、MFDS差異較其他類型的葡萄膜炎更明顯，提示葡萄膜炎患者CC層灌注受到損害。這種損害可能與炎癥期間視網膜外層及視網膜色素上皮層缺血有關［37］。但對于葡萄膜炎患者，CC層的FDs參數可以作為臨床上一種無創、定量的指標，為研究葡萄膜炎的發病機制及疾病進展提供了新的思路。

2.7 其他 Cicinelli等［38］關于眼耳腎綜合征（Alport Syndrome，AS）的研究發現，AS患者的FDN大于健康對照組，FDD隨著年齡增長逐漸增大并與腎功能衰竭有關。Su等［39］對無并發癥的妊娠期婦女研究顯示，與年齡匹配的健康非妊娠期婦女相比較，無并發癥的妊娠期婦女CC層FD%無明顯變化，即正常妊娠時脈絡膜毛細血管灌注無異常改變。Chua等［40］在高血壓患者的研究中發現，收縮壓較高或腎功能較差的患者FDD大于血壓控制良好的患者及健康人，表明血壓的系統性變化可能導致高血壓患者的脈絡膜微血管系統的變化，脈絡膜CC層的指標在衡量全身微血管異常中起到一定的作用。在未來的研究中，眼部微循環也許可以作為全身微血管改變的早期研究窗口。

3 小結

目前對FDs相關參數的計算還存在一定局限性，首先OCTA的分辨率有限，而脈絡膜毛細血管結構微小，在采集圖像、選擇CC層界限時可能會出現分割誤差，因此可能需要手動調整邊界。其次，OCTA成像原理是利用紅細胞的運動產生血流信號，低于信號閾值的區域可能是由真正的血管丟失、血流減少或是偽影引起，故在解釋相關圖像時需要考慮運動偽影、投影偽影等影響因素。在使用軟件處理OCTA圖像時，不同的二值化策略可能會導致不同的結果，選用可靠性、可重復性及一致性高的算法能提高研究結果的可信度。盡管存在局限性，FDs相關參數作為無創、定量的指標，在疾病的診斷、隨訪中可解釋脈絡膜微血管的變化，在疾病的干預治療中起到一定的指導作用，可提高對眼部疾病的認知及干預水平。

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（2022-10-17收稿 2022-12-21修回）

（本文編輯 李志蕓）