高脂飲食與認知障礙關系的研究進展

李曉曉　白艷杰　王巖　張雍闖　陳麗敏　陳淑穎

摘要：認知障礙是指感覺、學習記憶、言語、注意和執行等一個或多個方面出現障礙，嚴重影響患者的生活質量。高脂飲食可造成神經元損傷和腦血管功能障礙，從而引起認知障礙。就高脂飲食誘導認知障礙的相關機制和治療進展進行綜述，以期為有效預防和治療認知障礙提供新的思路。

關鍵詞：認知障礙；膳食，高脂；神經炎；胰島素抵抗；突觸；氧化性應激

中圖分類號：R743文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221298

Research progress on the relationship between high fat diet and cognitive impairment

LI Xiaoxiao BAI Yanjie WANG Yan ZHANG Yongchuang CHEN Limin CHEN Shuying

1 Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine

Corresponding Author E-mail： baiyj66@126.com

Abstract： Cognitive impairment refers to one or more impairments in feeling， learning and memory， speech， attention and execution， which seriously affects the quality of life of patients. Studies have shown that high fat diet （HFD） can cause neuronal damage and cerebrovascular dysfunction， thus causing cognitive impairment. This article reviews the relevant mechanisms and treatment progress of HFD induced cognitive impairment， with a view to providing new ideas for effective prevention and treatment of cognitive impairment.

Key words： cognition disorders; diet， high-fat; neuritis; insulin resistance; synapses; oxidative stress

認知障礙是指感覺、學習記憶、言語、注意力和執行等方面的一個或多個功能出現的障礙，是神經系統疾病的常見癥狀，任何引起大腦皮層功能和結構異常的因素均可導致。據統計目前我國有5 000多萬名認知障礙患者，其日常生活受到不同程度影響，嚴重時可危及生命［1］。研究表明，攝入富含飽和脂肪的食物，即高脂飲食（high fat diet，HFD）與認知障礙的發生密切相關［2］。HFD可調控氧化應激、神經炎癥、胰島素抵抗、轉錄異常、突觸可塑性功能障礙、血-腦脊液屏障功能障礙和腦血流量（cerebral blood flow，CBF）受損等過程，是導致認知障礙的關鍵病理生理機制［3］。目前認知障礙在臨床治療中尚無特效藥，而HFD作為認知障礙的可控危險因素，早期、正確的干預有助于認知障礙的恢復。本文對HFD影響認知障礙的相關機制和治療進展進行綜述。

1 HFD引起認知障礙的機制

1.1 HFD和氧化應激 氧化應激是指體內活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產生，并造成內源性抗氧化防御機制之間的失調，進而導致細胞和血管功能障礙，與多種疾病的發生發展密切相關［4］。在正常飲食下，游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）的線粒體β-氧化與電子從輔助因子到線粒體呼吸鏈復合物I的轉移有關，其中大部分電子與氧和質子結合形成水，另一部分與氧反應形成超氧自由基。HFD期間，FFA的線粒體β-氧化升高導致電子流過多和ROS的產生增加［5］，造成超氧陰離子水平升高和內源性抗氧化酶（還原型谷胱甘肽、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶）的消耗［6］。此外，過量ROS造成的大腦氧化應激是導致認知障礙的重要因素，過度產生的ROS破壞二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）、脂膜和蛋白質結構等大分子物質［7］，造成嚴重的大腦氧化損傷。研究表明，HFD會導致大腦中氧化應激標志物水平升高［8］。其中海馬和新皮質是最易受到氧化應激損傷的部位，海馬氧化應激與認知障礙的發生密切相關［9］。Neha等［10］使用水飛薊素治療HFD誘導的癡呆小鼠后發現，水飛薊素通過減少小鼠大腦中的氧化應激改善其認知功能障礙。

1.2 HFD和神經炎癥 神經炎癥是指發生在神經系統的炎癥反應，可導致各種中樞神經系統疾病。研究表明，HFD可引起肝臟、脂肪組織、骨骼肌等外周炎癥，其產生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6等炎性因子穿過血-腦脊液屏障引起神經炎癥［11］，最終導致大腦神經元功能受損。此外，研究還表明HFD導致的認知功能下降與腸道微生物群失調有關［12］。可得然膠是一種由細菌產生的多糖。Yang等［12］通過HFD建立認知障礙小鼠模型發現，可得然膠可降低結腸通透性，減少高內毒素血癥和結腸炎癥的發生，并通過腦腸軸減輕神經炎癥，最終改善小鼠的認知障礙。HFD還可引起海馬中活化的小膠質細胞和星形膠質細胞水平升高。Baufeld等［13］研究表明，HFD導致小鼠下丘腦區小膠質細胞數量增加和星形膠質細胞活性增加，且這些細胞水平隨著HFD的持續時間增加而增加。

1.3 HFD和胰島素抵抗 胰島素作為一種機體重要的降糖激素，對調節葡萄糖代謝、食物攝入和體質量具有重要作用。隨著對胰島素研究的深入，發現其不僅可以增強海馬長時程、調節大腦和突觸可塑性，而且在學習和記憶中發揮重要作用［14］。胰島素抵抗是指靶細胞對胰島素的敏感性降低。Xiong等［15］研究表明，HFD可造成轉基因pR5小鼠出現葡萄糖不耐受和胰島素抵抗現象，且長期的HFD顯著加重pR5小鼠的抑郁樣行為并損害其認知功能。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）是一種廣泛存在于真核細胞中的激酶，主要通過控制胰島素受體激活來調節胰島素的生理過程和下游信號傳導，與HFD引起的胰島素抵抗和認知障礙有關。研究表明，HFD使大鼠體內GSK-3β的表達升高，而運用GSK-3β抑制劑治療可促進胰島素功能的恢復，增強對神經細胞的保護作用，從而促進認知功能的恢復［16］。

1.4 HFD和轉錄異常 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種調節外周和中樞神經系統存活、生長和分化的神經營養因子，可誘導長時程增強（long-term potentiation，LTP）、調控突觸可塑性［17］。HFD誘導的認知障礙與BDNF表達降低有關［18］。BDNF與原肌蛋白相關激酶B（tropomysin related kinase B，TrKB）的酪氨酸激酶受體結合，并激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信號調節激酶（ERK）等途徑［19］。這些過程都集中在轉錄因子環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB）上，其活化后可以調節與學習和記憶相關的蛋白質的表達［20］。Xu等［11］研究表明，HFD與大腦中CREB活性降低有關。因此，HFD引起的BDNF水平和認知功能的降低可能與CREB活性降低有關。

1.5 HFD和突觸可塑性功能障礙 突觸可塑性是指新的突觸結構和傳遞功能的建立，包括突觸數量和結構等各種亞細胞結構的變化、LTP、相關調控蛋白數量和基因的表達改變等。Dingess等［21］研究發現，用高脂肪、高糖飲食喂養大鼠8個月后與對照組相比，出現空間學習能力受損，海馬樹突棘密度、LTP、BDNF水平顯著降低，同時研究指出這些變化可能是HFD引起的外周胰島素抵抗的結果。此外，Yoon等［22］研究發現，8周的HFD干預能夠降低小鼠大腦皮層中與神經發生和突觸可塑性相關基因的表達。可見，HFD可通過外周胰島素抵抗或改變相關基因的表達參與對大腦形態和突觸可塑性的影響。

1.6 HFD和血-腦脊液屏障功能障礙 血-腦脊液屏障由緊密連接蛋白、支架蛋白和星形膠質細胞連接在一起的內皮細胞組成。連續的緊密連接在血管內皮細胞之間形成基于黏附的連接，在血管腔周圍形成密封，對維持中樞神經系統的環境穩定至關重要。血-腦脊液屏障的任何損壞都可能導致神經元損傷和神經退行性疾病，包括認知障礙［23］。Ogata等［24］在研究HFD與血-腦脊液屏障關系時發現，HFD干預降低血-腦脊液屏障轉運蛋白和緊密連接蛋白的表達水平，并認為HFD引起的胰島素抵抗可能影響血-腦脊液屏障轉運蛋白的表達，進而影響認知功能相關蛋白的表達。

1.7 HFD和CBF減少 大腦由于高代謝需求，正常運作需要持續的血液供應。充足的CBF是維持大腦完整結構和正常功能的重要條件［25］。腦組織長期處于缺血狀態可造成神經元損傷、腦血管病變、膠質細胞增多等，進而導致認知障礙的發生和發展［26］。Bracko等［27］在HFD誘導對小鼠認知功能影響的研究中發現，與對照組低脂肪飲食小鼠相比，HFD組小鼠表現出顯著的認知障礙、神經元損失增加、神經膠質細胞激活和CBF整體減少，然而長期（超過6個月）HFD的成年APP/PS1轉基因小鼠的CBF與對照組相比未觀察到顯著差異。因此，CBF變化在HFD引起的認知障礙中的影響還需進一步研究。

2 治療方法

2.1 抑制氧化應激 線粒體是ROS的主要產生部位，通過抑制裂變和促進融合來調節線粒體動力學的干預方法已被證實對多種慢性疾病具有治療作用。Maneechote等［28］用線粒體裂變抑制劑和線粒體融合啟動子干預HFD誘導的認知障礙小鼠發現，線粒體裂變和融合的藥理學靶向可顯著改善線粒體代謝參數、平衡線粒體動力學和減少線粒體功能障礙，起到神經保護的作用。香豆素衍生物Bis 3被證實具有抗氧化應激作用，并可通過改善腸道屏障完整性損傷和脂質代謝紊亂，平衡胰島素抵抗和認知障礙，對HFD誘導的認知障礙小鼠療效顯著［29］。花生芽富含多種多酚活性化合物，具有抗炎、抗氧化和抗肥胖的功效。用花生芽干預HFD誘導的模型小鼠后發現，其認知功能顯著提高，可能與降低丙二醛、超氧化物歧化酶活性，改善氧化應激和恢復腦線粒體功能有關［30］。

2.2 抑制神經炎癥 Mandwie等［31］研究發現，HFD會導致廣泛的低度神經炎癥和神經膠質增生，破壞垂體腺苷酸環化酶激活肽/血管活性腸肽系統，而二甲雙胍治療可減弱神經炎癥，促進小鼠的神經發生并增強空間記憶能力。杜仲皮多糖是我國特有樹種杜仲的主要活性成分，可從其樹皮、樹葉等部位提取，具有神經保護和抗炎之功效。Sun等［32］研究發現，杜仲皮多糖補充劑通過抑制大腸桿菌擴增，降低結腸內容物和血清中脂多糖的濃度改善HFD誘導的腸道菌群失調，從而抑制神經炎癥。此外，口服杜仲皮多糖可抑制外周犬尿氨酸通路以降低HFD小鼠海馬中喹啉酸和谷氨酸的濃度，從而避免谷氨酸引發的神經興奮性毒性，最終減輕模型小鼠的認知障礙。葡萄中含有白藜蘆醇、花青素和類黃酮等多酚類物質，具有抗氧化和抗炎特性。使用葡萄粉干預HFD誘導的認知障礙小鼠，可使神經活性配體-受體相互作用得到恢復，減輕大腦中的全局轉錄變化和炎癥反應，改善認知功能［33］。在HFD誘導的小鼠模型中，自愿輪式跑步可改善其葡萄糖耐量和骨密度，恢復星形膠質細胞的能量代謝，抑制炎癥反應，維持氧化還原電位和谷氨酸穩態，從而改善大腦功能和認知障礙［34］。熱量限制為將食物攝入量限制在隨意攝入的水平以下而沒有營養不良，是延緩由HFD引起的一系列病理變化最有力的干預措施［18］。Wang等［3］使用16周HFD（5.2 kcal/g）誘導的認知障礙小鼠模型，給予12周的熱量限制（2.5 kcal/g）進行干預，結果顯示熱量限制可改善其認知功能障礙和組織病理學變化，該過程與上調PSD-95、突觸素和BDNF的認知相關蛋白水平和降低前額葉皮層中誘導型一氧化氮合酶、環氧化酶2和IL-1β等促炎因子的蛋白水平有關。

2.3 改善胰島素抵抗 Maciejczyk等［35］研究顯示抗氧化劑α-硫辛酸治療可改善HFD大鼠的胰島素抵抗，抑制下丘腦中的的神經酰胺合成和神經炎癥，降低大腦皮層中β-淀粉樣蛋白的積累，進而改善認知功能。益生菌已被證明可以緩解肥胖和神經行為障礙相關的癥狀。副干酪乳桿菌是一種從天然發酵乳制品中分離出來的益生菌，有調節腸道菌群、維持腸道健康、抑制胰島素抵抗和炎癥的功效。Ji等［36］對HFD的小鼠食物中增加副干酪乳桿菌后發現，小鼠神經營養因子BDNF、PSD-95、SNAP25和胰島素抵抗相關蛋白IRS-1、Akt、GSK-3β表達增加，炎癥相關蛋白JNK、p38的表達降低，認知功能明顯改善。王靜芝等［37］研究發現電針關元、足三里、豐隆和百會穴通過抑制糖原合成酶激酶-3表達、降低下丘腦β淀粉樣蛋白表達和Tau蛋白磷酸化水平，降低HFD組大鼠空腹血糖、胰島素與胰島素抵抗指數水平。

2.4 改善腦血流量 血管緊張素Ⅱ1型受體存在于碳水化合物和脂質代謝相關組織中并介導代謝作用。研究證實，血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑替米沙坦可提高HFD誘導的小鼠腦血流量，并防止飲食引起的焦慮樣行為；替米沙坦還可防止飲食引起的肥胖環境中的神經血管單元損傷，并在預防阿爾茨海默病中與肥胖相關的認知障礙方面發揮作用［38］。

3 小結

HFD通過引起氧化應激、神經炎癥、胰島素抵抗、轉錄異常、突觸可塑性功能障礙、血-腦脊液屏障功能障礙和CBF受損等一系列病理變化，介導神經元損傷和腦血管功能障礙，針對這些病理機制進行治療可改善HFD引起的認知障礙。然而，HFD的認知障礙動物模型多同時存在肥胖和糖尿病等代謝疾病，其對認知障礙的影響還需深入研究。HFD的食物組成和持續時間在不同的研究中不盡相同，目前對于其研究尚未標準化，因此對HFD的食物組成和持續時間的篩選標準仍需更多研究探討。

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（2022-08-19收稿 2022-11-21修回）

（本文編輯 李志蕓）