逍遙片對復方中藥歐盟傳統應用注冊安全性評價的借鑒與啟示

王 瓊，何 毅，高勝寒，孫 巍，張萬良，張文生，張 磊，于 彤，楊文靜，葉正良，章順楠*，陳永法

·藥事管理·

逍遙片對復方中藥歐盟傳統應用注冊安全性評價的借鑒與啟示

王 瓊1, 2, 3，何 毅1, 2#，高勝寒1, 2，孫 巍1, 2，張萬良1, 2，張文生1, 2，張 磊1, 2，于 彤1, 2，楊文靜1, 2，葉正良1, 2，章順楠1, 2*，陳永法3*

1. 天士力醫藥集團股份有限公司，天津 300410 2. 現代中藥創制全國重點實驗室，天津 300410 3. 中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198

中藥國際注冊作為國際化的重要標志，是中醫藥被世界主流醫學認可，進入國外醫藥市場的關鍵環節。目前僅有5個中藥產品獲得歐盟成員國傳統應用注冊批準，其中逍遙片是首個在歐盟成員國注冊的復方中藥。如何基于傳統應用證據充分證明產品的安全性，是復方中藥在傳統應用注冊過程中的難點。根據逍遙片的注冊經驗，總結歐盟法規對草藥產品傳統應用證據評價要求，論述從傳統應用、非臨床和臨床對復方中藥產品的安全性評估，為中藥歐盟注冊提供借鑒和參考，助力優秀中藥品種進入歐盟市場，共同推動中藥國際化進程。

逍遙片；復方中藥；傳統應用注冊；安全性；適應證；歐盟法規

經過數千年經驗積累和實踐總結，中醫藥已發展為系統化并獨具特色的診療體系，因效果明確、安全性高等優勢受到世界各國的關注，逐漸成為西方國家補充和替代醫學的重要組成部分[1-2]。近年來世界各國對中醫藥產品需求日趨上升，但因法規要求和技術壁壘等限制，目前中藥產品主要以藥材、提取物、保健品形式出口，未能充分發揮中藥產品在中醫理論指導下的藥用價值。因此中藥產品以藥品身份實現國際注冊是中醫藥被世界主流醫學認可，進入國外醫藥市場的關鍵環節[3-4]。

草藥產品在歐洲應用歷史悠久，受眾廣泛，市場潛力巨大，2004年頒布的《歐盟傳統草藥指令》（2004/24/EC）為中藥“走出去”提供了重要機遇[5-6]。至今歐盟已批準2000多個傳統草藥產品（traditional herbal medicinal products，THMPs），我國僅有地奧心血康、丹參膠囊、板藍根顆粒、愈風寧心片和逍遙片獲得歐盟成員國批準，其中逍遙片是我國首個且唯一成功注冊的復方中藥產品。逍遙片采用傳統應用注冊（traditional use registration，TUR）途徑，按照成員國程序在荷蘭申請上市。2019年12月產品注冊資料遞交至荷蘭藥品評價委員會（college ter beoordeling van geneesmiddelen，CBG），2021年9月獲批上市，用于緩解精神壓力和疲勞等癥狀，如情緒低落和食欲減退。

如何基于傳統應用證據充分證明產品的安全性，是逍遙片作為復方中藥在TUR過程中的難點之一。因此本文根據逍遙片的注冊經驗，總結歐盟法規對草藥產品傳統應用證據評價要求，論述從傳統應用歷史、非臨床和臨床對復方中藥產品的安全性評估，見圖1，為中藥歐盟注冊提供借鑒和參考，推動中藥國際化進程。

圖1 逍遙片產品TUR安全性評價

1 傳統應用歷史

根據歐盟2004/24/EC指令，采用TUR途徑的產品需要具備歐盟外30年（包括歐盟內至少15年）的使用歷史，長期應用可作為產品在擬定適應證下安全性及合理有效性的證明。

傳統應用歷史來源包括古籍、藥典、醫書和文獻記載等。逍遙片源于古代經典名方逍遙方，最早收錄于《太平惠民和劑局方》，此后在《藥品化義》《醫方集解》《醫宗金鑒》《醫林纂要探源》《蘭臺軌范》《醫方論》《成方便讀》等均有記載。其中《醫方論》中提到：“逍遙散，于調營扶土之中，用條達肝木、宣通膽氣之法，最為解郁之善劑”。此外逍遙方于1963年收錄于《中國藥典》，之后在各版《中國藥典》中均有記載。因此逍遙方在疏肝解郁方面具有廣泛的使用記錄，滿足歐盟外30年藥用歷史，以此支持歐盟外傳統應用。

通常情況下，歐盟內使用歷史年限不足、不連續或證據不充分，是阻礙復方中藥在歐盟開展TUR的根本原因。盡管在申報過程中對相關證據進行了充分的檢索收集，逍遙片在第1輪審評過程中仍遇到了歐盟內傳統應用證據不足的挑戰。因此從以下3方面開展資料補充及分析：（1）歐盟內15年持續銷售證據（包括進出口單據和銷售數據）；（2）歐盟內在線銷售網站（包括線上銷售記錄和產品介紹）；（3）從業者使用聲明（醫生證明等）。在提供傳統應用證據的同時，申請人不僅需要關注使用時間和證據的連續性，還應充分考慮擬申報產品適應證、有效成分、規格、劑量和服用方式與傳統應用的一致性[7]。

2 非臨床安全性

根據2004/24/EC指令，TUR非臨床評價以綜述形式提供，包括專家報告、文獻資料及主管當局要求的藥品安全性評估數據。非臨床綜述需要從藥材、制劑和成分出發，進行藥效學、藥動學和毒理學研究。其中藥效學評價包括主要藥效學、次要藥效學、安全藥理學和藥效學相互作用。在逍遙片申報過程中，進行了逍遙片及其主要特征成分（芍藥苷、甘草酸、柴胡皂苷B2、阿魏酸、白術內酯III、藁本內酯和甘草苷）的安全藥理學和次要藥效學評價。安全藥理學評估中，未見逍遙片及其主要特征成分在中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統相關不良反應的非臨床文獻報告，同時次要藥效學評價中，沒有在目標患者群體中引起潛在不良反應的報告。

根據草藥藥品委員會（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）《傳統草藥產品上市許可/注冊申請的非臨床資料指南》（EMEA/HMPC/ 32116/2005）[8]，如果有充分的人用數據，THMPs無需開展單次/重復給藥毒性試驗、毒代動力學、免疫毒性和局部耐受性試驗。同時《草藥藥材/制劑遺傳毒性評估指南》（EMEA/HMPC/107079/2007）[9]提示，若細菌回復突變（Ames）試驗結果為陰性，則無需繼續開展遺傳毒性試驗，若為陽性將開展小鼠淋巴瘤細胞突變試驗或體內試驗。因此在滿足長期人用歷史的基礎上盡早開展Ames試驗，評估是否有致突變等遺傳毒性，為開展其他毒理研究提供依據。

3 臨床安全性

臨床評價將根據專家報告和文獻資料通過臨床綜述形式提供，以證明擬申報產品的臨床安全性。根據歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）《良好應用和傳統應用的歐盟草藥專論臨床安全性和有效性評價指南》（EMA/HMPC/104613/ 2005 Rev.1）[10]及逍遙片產品審評要點，臨床安全性將從藥物相互作用、藥材安全性和復方安全性3個方面進行評估。

3.1 藥物相互作用

草藥產品相互作用通常是基于科學文獻，并將其轉化為臨床建議，但1種草藥藥品的潛在相互作用無法外推至具有相同來源的其他產品[11]。根據EMA《藥物相互作用指南》（CPMP/EWP/560/95）[12]，新的草藥藥品需要研究潛在的相互作用，并闡述已有臨床報道的相互作用。

在申報過程中，逍遙片從藥效學和藥動學方面進行潛在藥物相互作用分析。首先通過檢索相關數據庫和文獻，總結典型藥物的作用機制，若和逍遙片具有相似的作用機制，合用可能具有協同的臨床獲益，則需要進一步討論；如果作用機制不同，且沒有藥物相互作用的公開數據，將不繼續開展分析。由于單胺氧化酶抑制劑作用于大腦并影響神經遞質，可導致嚴重的不良反應，出于臨床安全性考慮，不建議逍遙片與單胺氧化酶抑制劑合用。其次通過開展體外酶抑制試驗，考察草藥制劑/成分是否引起臨床相關的藥物相互作用，結果表明逍遙片對細胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶活性沒有明顯的抑制作用[7]。

3.2 藥材安全性評價

3.2.1 藥材臨床安全性 復方藥物申報過程中，不僅需要評估復方的安全性，同時還需要對單味藥材安全性進行論述[13]。以逍遙片為例，由于柴胡長期使用可能引起肝損傷[14]，甘草長期使用可能導致低鉀血癥、高血壓及心律失常[15]，因此從劑量和使用周期2方面開展單味藥材的安全性評價，相關內容滿足荷蘭藥品評價委員會的審評要求。

在柴胡臨床安全性評價中，逍遙片中柴胡用量是《中國藥典》2020年版最高劑量的12.5%。文獻報道的肝損傷病例服用周期約為30 d，劑量約為《中國藥典》2020年版最高劑量的2倍，同時Lee等[16]和Teo等[17]分析指出由于病例數較少及存在干擾因子，無法建立柴胡與肝毒性間的關系。鑒于未有逍遙片對應產品引起肝毒性的相關報道，及逍遙片中柴胡劑量低、服用周期短（2周），因此幾乎沒有肝毒性風險。

在甘草臨床安全性評價中，根據EMA評估報告，長期大劑量使用會出現低鉀血癥和高血壓，短期使用（不超過4～6周）具有安全性[18]。通過比較，逍遙片服用周期（2周）在安全使用范圍內。與此同時，對于易感人群，長期低劑量攝入甘草（相當于甘草酸80～100 mg/d）可能引起嚴重高血壓，而逍遙片中甘草含量為以上劑量的1/4～1/3。由于較低的甘草酸含量和較短的服用周期，逍遙片在臨床實踐中具有安全性。

3.2.2 藥材風險控制 對于重點關注的藥材及成分，EMA共發布14份公開聲明和3份意見書。其中公開聲明包括大豆和花生類產品的致敏性[19]，辣椒素[20]、洋甘菊[21]、細辛腦[22]、草蒿腦[23]、甲基丁香酚[24]、黑升麻[25]、馬兜鈴屬[26]、側柏酮[27]、胡薄荷酮和薄荷呋喃[28]、吡咯里西啶生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PAs）[29-30]、環境風險評估[31]及高風險的草藥清單[32]。意見書包括兒童草藥制品中乙醇含量[33]、草藥制品中多環芳烴含量[34]、當歸制品中呋喃香豆素[35]。依據歐盟法規、指南及2輪審評溝通，CBG認為潛在的PAs污染、炮制藥材引起的多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）污染及當歸制品中呋喃香豆素風險需要引起關注，并進行質量控制。

（1）PAs：PAs是一種天然存在于植物中的含氮化合物，含有PAs的雜草會污染生產食品和草藥產品的起始物料，產生急性毒性、遺傳毒性和致癌性[36]。鑒于以上風險，CBG要求對擬申報產品可能存在PAs污染的情況進行探討。經過分析，首先將嚴格執行植物源起始物料種植和采集質量管理規范[37]，分別從種植、繁殖、栽培、采收和加工進行控制；其次基于綜合風險評估和成本分析，在制劑階段對指南要求的至少28種PAs進行控制[29]，通過建立全產業鏈PAs控制策略以保證安全性。

（2）PAHs：PAHs是一類由2個或多個碳氫原子組成的稠環芳香化合物，食品加工、家庭烹飪及藥用植物炮制均會增加PAHs污染。由于起始物料中含有麩炒白術和蜜炙甘草，CBG要求對擬申報產品可能存在PAHs污染的情況進行探討?；陲L險分析，在逍遙片提取物中進行質量控制以確保成品安全性，同時依據《草藥產品/傳統草藥產品多環芳烴意見書》（EMA/HMPC/300551/2015）[34]，分別設定限值為苯并（a）芘≤10 μg/kg，苯并（a）芘、苯并（a）蒽、苯并（b）熒蒽和?≤10 μg/kg。通過對6批次提取物進行PAHs檢測，并未發現陽性結果。

（3）呋喃香豆素：根據《當歸屬歐白芷制劑中呋喃香豆素風險評估報告》（EMEA/HMPC/ 317913/2006）[35]，呋喃香豆素可能引起光遺傳毒性和光致癌性風險，因此開展了文獻研究及當歸藥材/提取物含量檢測。根據文獻研究，逍遙片所用當歸不含呋喃香豆素；同時藥材和提取物中未檢測到補骨脂素、8-甲氧基補骨脂素（8-methoxypsoralen，8?MOP）和5-MOP具有代表性的3種呋喃香豆素；根據最低檢測限計算的日最高攝入量遠低于指南要求[38]。通過綜合分析及風險控制，逍遙片中所含當歸不會引起呋喃香豆素風險，同時此研究對具有相同當歸基原的產品也具有參考價值。

以上審評意見代表了荷蘭藥品評價委員會對藥材安全性的關注，同時逍遙片所采取的分析方法和控制策略也可為其他草藥產品提供參考。基于復方中藥的復雜性，通過對重點關注藥材及成分進行分析并采取安全指標控制策略，以保證草藥藥品的質量和安全性。

3.3 復方安全性評價

在長期廣泛的應用中無顯著安全性問題，是THMPs安全性評價的關鍵因素。復方中藥在長期臨床實踐中積累了豐富的經驗，相關薈萃分析對傳統應用及不良反應也進行了科學評價。根據2004/24/ EC article 16（c），對應產品（corresponding product）與擬申請藥品具有相同的活性成分（不考慮賦形劑）、相同或相似的使用目的、同等強度和劑量、及相同或相似的給藥途徑。因此在復方安全性評價中，進行了逍遙片對應產品的相關文獻檢索及分析。其中26項隨機試驗（共1837例受試者）分析結果表明，逍遙片對應產品在漢密爾頓抑郁量表評分方面優于抗抑郁藥，且無不良反應報告[39]。同時7項臨床試驗（共607例受試者）薈萃分析結果表明，逍遙片對應產品在癥狀改善方面具有臨床獲益，未有嚴重不良反應事件報告[40]。因此在薈萃分析的基礎上，逍遙片對擬定適應證下相關文獻的安全性進行系統評價，同時分析結論應體現在產品特性概要的不良反應章節[41]。

4 對復方中藥產品開展TUR的啟示

盡管歐盟于2004年建立了THMP框架，但目前對于非歐盟THMPs（如中國中藥、日本漢方、印度阿育吠陀等）審批經驗仍然有限[42]，同時相比于歐洲常見的組方產品，復方中藥包含更多的藥味和成分[43]，因此復方中藥TUR是一項系統工程，需要各個環節的精密配合。本文通過逍遙片的注冊經驗，對準備資料及注意事項進行總結，希望為中藥在歐盟注冊提供借鑒和參考，以提高效率和成功概率，更好的促進中醫藥進入國際醫療體系。

4.1 準確進行品種和適應證選擇

品種選擇主要基于傳統應用歷史證據的充分性及擬申報適應證的適用性。截至2016年12月歐盟共有1719個TUR產品獲得批準，包括1089個單方藥物和630個復方藥物，其中復方藥味以2～4味居多。常見的TUR產品適應證包括胃腸道疾病、精神壓力和情緒障礙、咳嗽和感冒等[44]。此外指南明確規定涉及以下疾病的適應證，包括精神障礙、癌癥、心衰等心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病、肝炎或流感等傳染性疾病，不能以THMPs身份進行注冊[10]。針對在歐盟有多年銷售證據的中成藥開展TUR，首先應關注此產品或對應產品在歐盟內外的傳統應用證據，基于長期應用而證明產品在特定使用下的安全性是TUR的基礎。其次復方產品組方不能過大，必要時在符合中醫藥理論和藥效學實驗的基礎上進行減方。最后需要將傳統功能主治轉換為適合TUR適應證的醫學術語，以滿足藥政法規和市場需求。

通常情況下傳統中藥產品基于長期人用經驗，功能主治范圍更加廣泛，僅有部分產品或某個產品的部分適應證滿足自我診療的要求，因此需要在擬申報產品傳統功能主治基礎上進一步篩選出適合的適應證。此外使用現代醫學術語和概念將傳統功能主治轉換為現代適應證的語言描述。以逍遙片為例，根據中醫臨床實踐，逍遙片對應產品主要用于治療“郁證”，在《中國藥典》2020年版中功能主治為“疏肝健脾，養血調經，用于肝郁脾虛所致的郁悶不舒、胸脅脹痛、頭暈目眩、食欲減退、月經不調”[45]。同時由于逍遙片存在處方化裁，根據《良好應用和傳統應用的歐盟草藥專論臨床安全性和有效性評價指南》[10]，開展了有效性/藥理一致性實驗[46]。在充分評估傳統應用，及逍遙片緩解精神壓力的功效和藥理作用后，將申報適應證聚焦在緩解精神壓力和疲勞等癥狀，以滿足藥政法規和市場需求。

4.2 構建完整的安全性評價方法

THMPs將從傳統應用、非臨床安全性、臨床安全性3個方面進行評價。（1）傳統應用來源包括古籍、藥典、醫書和文獻記載等，此外歐盟內15年的持續銷售證據、歐盟內在線銷售網站及從業者使用聲明，也可作為傳統應用的支持。（2）非臨床安全性評價中，根據指南要求在進行文獻評估的基礎上，通?？梢郧爸孟嚓P試驗（如Ames試驗）。若Ames試驗結果若為陰性，則不再進行遺傳毒性考察；若非陰性，則需要開展進一步的風險評估，及小鼠淋巴瘤細胞突變試驗或體內試驗。通過前置試驗，可以節省申報時間，提高同藥政機構的有效溝通。（3）臨床安全性評價中，草藥通常由多種活性成分組成，由于藥動學實驗數據有限，將會增加潛在的藥物相互作用風險。因此從藥效學和藥動學出發考察潛在的藥物相互作用，并對已發表的相關文獻進行總結。在進行復方制劑評估的基礎上，還需要基于劑量和使用周期對復方中每味藥材進行評價。復方中藥產品TUR注冊需要完整、全面的梳理安全性評價的關鍵環節和技術要點，進行中藥安全性的深入分析和控制，以促進中藥在歐盟的順利注冊。

5 結語

中藥國際化是國家戰略導向，是全球范圍疾病治療新選擇，同時也是中醫藥產業化發展方向，因此中藥國際化是中藥發展的必然趨勢。本文借助逍遙片的注冊實例進行深入剖析，總結歐盟法規對草藥產品傳統應用證據評價要求，論述從傳統應用、非臨床和臨床對復方中藥產品的安全性評估。通過以上內容總結，希望更多中藥品種，憑借確切的療效、安全性和質量控制進入歐盟市場。同時通過不斷擴大注冊產品基數，以提高認可度，促進中藥產品市場推廣等中藥國際化過程中的痛點，通過國家、政府、藥監部門等多層次加強對話和信息交流，共同助力中藥國際化進程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[30]European Medicines Agency. Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs) including recommendations regarding contamination of herbal medicinal products with PAs (EMA/HMPC/893108/2011 Rev. 1) [EB/OL]. [2021?07?07]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ public-statement/public-statement-use-herbal-medicinal-products-containing-toxic-unsaturated-pyrrolizidine-alkaloids_en-0.pdf.

[31]European Medicines Agency. HMPC statement on environmental risk assessment of herbal medicinal products (EMA/HMPC/121934/2010) [EB/OL]. [2010?03?11]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ regulatory-procedural-guideline/hmpc-statement-environmental-risk-assessment-herbal-medicinal-products_en.pdf.

[32]European Medicines Agency. Public statement on “CPMP list of herbal drugs with serious risks, dated 1992” (EMEA/HMPC/246736/2005) [EB/OL]. [2005?11?23]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific- guideline/public-statement-cpmp-list-herbal-drugs-serious- risks-dated-1992_en.pdf.

[33]European Medicines Agency. Reflection paper on ethanol content in herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products used in children (EMA/HMPC/85114/2008) [EB/OL]. [2010?01?14]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific- guideline/reflection-paper-ethanol-content-herbal-medicinal-products-traditional-herbal-medicinal-products_en.pdf.

[34]European Medicines Agency. Reflection paper on polycyclic aromatic hydrocarbons in herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (EMA/ HMPC/300551/2015) [EB/OL]. [2016?05?31]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific- guideline/reflection-paper-polycyclic-aromatic-hydrocarbons-herbal-medicinal-products/traditional-herbal-medicinal-products_en.pdf.

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Reference and enlightenment of Xiaoyao Tablets for safety evaluation of traditional use registeration of compound traditional Chinese medicine in European Union

WANG Qiong1, 2, 3, HE Yi1, 2, GAO Sheng-han1, 2, SUN Wei1, 2, ZHANG Wan-liang1, 2, ZHANG Wen?sheng1, 2, ZHANG Lei1, 2, YU Tong1, 2, YANG Wen-jing1, 2, YE Zheng-liang1, 2, ZHANG Shun-nan1, 2, CHEN Yong-fa3

1. Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd., Tianjin 300410, China 2. National Key Laboratory of Chinese Medicine Modernization, Tianjin 300410, China 3. School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

As an important symbol of internationalization, the international registration of traditional Chinese medicine (TCM) is a key link for Chinese medicine to be recognized by mainstream medicine around the world and enter the foreign pharmaceutical market. Currently, only five TCM products have so far been successfully registered in the European Union as traditional herbal medicinal products (THMPs). Xiaoyao Tablets (逍遙片) is the first compound THMP from China to be successfully registered in European Union. A challenging point in the traditional use registration (TUR) is the safety justification of proposed products on account of traditional use. Based on Xiaoyao Tablets’ register experience, this paper summarizes the requirements of European Union guidelines on the traditional use evidence. Moreover, it also discusses the safety evaluation of compound THMPs from traditional use, non-clinical, and clinical perspective. It is anticipated that this paper will serve as a reference for the European Union registration of TCM, help excellent TCM varieties enter the EU market and jointly promote the globalization of TCM.

Xiaoyao Tablets; combination traditional Chinese medicine; traditional use registration; safety evaluation; indication; European Union regulation

R288

A

0253 - 2670(2023)21 - 7273 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.035

2023-01-10

科技部“重大新藥創制”重大專項資助項目（2018ZX09303024）

王 瓊，高級工程師，博士研究生，研究方向為中藥國際化。E-mail: tsl-wangqiong@tasly.com

通信作者：陳永法，教授，博士，從事國內外藥事法規研究。E-mail: cyf990@163.com

章順楠，研究員，從事中藥國際化與智能制造研究。E-mail: zsn@tasly.com

何 毅，研究員，博士，從事創新中藥研發與國際化工作。E-mail: heyi@tasly.com

[責任編輯 趙慧亮]