人參調控神經遞質代謝的研究進展

盧增輝，鄭清煙，張 雪，韓 強，梁瓊麟*

人參調控神經遞質代謝的研究進展

盧增輝1，鄭清煙2，張 雪1，韓 強1，梁瓊麟1*

1. 清華大學 中藥現代化研究中心，國家中醫藥管理局中藥化學三級實驗室，北京市中醫藥交叉研究所，北京 100084 2. 古漢中藥有限公司，湖南 衡陽 421003

人參具有大補元氣、安神益智等功效，其主要有效成分為三萜皂苷、多糖和多肽等，可用于中樞神經系統疾病的治療。人參化學成分及其活性代謝物對氨基酸類、單胺類和乙酰膽堿等神經遞質的體內代謝過程等具有廣泛的調節作用，其作用途徑包含調節腦部代謝微環境、透過血腦屏障直接作用于神經元以及調節神經-內分泌網絡等。在人參“安神益智”的理論指導下，結合人參化學成分和神經遞質的體內代謝過程綜述了人參調節大腦神經遞質代謝的主要作用機制，以期為人參的深入研究提供依據。

人參；神經遞質；內源性代謝；血腦屏障；安神益智

人參et為五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖，人參歸脾、肺、心、腎經，具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養血、安神益智的功效[1]。研究表明人參可直接促進腦部血管新生以直接改善腦部血液循環，還可通過改善心血管功能以提高大腦的血流供應[2-5]，有證據顯示人參化學成分對血腦屏障（blood brain barrier，BBB）具有一定的調節作用[6]，這些結果提示人參可以影響血液及其攜帶的營養物質在腦組織中的擴散過程而為大腦提供更好的代謝環境，促進神經細胞與內環境間的物質交換等。大腦功能區如皮層、海馬體和中縫核等含有豐富的神經遞質，這些信號分子參與神經傳遞與神經細胞分化等過程，如乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）及其代謝產物等[7]。人參皂苷對ACh、谷氨酸（glutamate，Glu）及5-HT等15種常見的神經遞質具有一定的調節作用，極性不同的皂苷組分對興奮性/抑制性神經遞質的調節作用不同，從而發揮不同的中樞神經系統（central nervous system，CNS）調節活性，如調節精神節律、抗應激、改善睡眠、提高記憶力和防止腦疲勞等[8]。在已知人參對腦部神經遞質代謝具有多種調控作用的背景下[9]，為深入探討人參化學成分特別是有效組分對腦部內源性代謝的影響及其機制[10-11]，筆者以“人參”“神經遞質”或“ginseng”“neurotransmitter”為檢索詞，在中國知網、PubMed數據庫和谷歌學術搜索為資料來源，重點檢索2018—2023年發表的有關于人參調控神經遞質代謝及其機制的文獻以反映本領域的最新進展，同時為體現相關研究方向的歷史脈絡，對部分重要文獻進行了追溯性的文獻檢索，以期為人參用于腦部疾病的基礎研究及臨床應用提供參考。

1 人參的化學成分及體內過程

人參皂苷是人參最主要的化學成分[12-13]，根據母核結構可分為達瑪烷型、齊墩果酸型和奧克梯隆型。其中又以達瑪烷型人參皂苷為主，其屬于四環三萜，可根據C-6位是否有取代基而分為人參二醇型皂苷、人參三醇型皂苷，二者均有手性碳原子C-20進而可根據取代基位置細分為和型；人參還含有多糖、揮發油、聚乙炔類、氨基酸和多肽類成分[14-16]。

藥動學研究表明，藥物代謝酶、腸道菌群和胃酸等均可參與人參化學成分的吸收與代謝過程，人參皂苷及其代謝產物在包括腦在內的多種組織器官中均有分布[17-20]。例如，二醇型人參皂苷Rd和三醇型人參皂苷Re、Rg1可跨過BBB[19,21]，人參皂苷Rd在機體內可以沿著“Rd→Rh2→Compound K（CK）→20()-protopanaxadiol（PPD）”轉化，人參皂苷Re和Rg1在機體內可沿著“Re（Rg1）→ F1→20()-protopanaxatriol（PPT）”轉化[22]；代謝產物CK和PPD同樣可以透過BBB，并且CK可以上調大鼠海馬體中5-HT、DA等神經遞質水平而發揮抗抑郁作用，PPD能與腦型肌酸激酶結合而改善小鼠認知缺陷[23-25]。達瑪烷型人參皂苷及代謝產物的結構見圖1。人參皂苷原型及其代謝產物可透過BBB且對大腦功能具有一定的影響，而人參皂苷的代謝與吸收又涉及腸道及腸道菌群。這種多層次的轉化關系及作用機制提示基于靜態的單一成分作用單個靶點的表達模式難以準確地表征人參的藥效，需要整合藥物代謝及其整體調控作用加以分析。

2 人參改善大腦的代謝環境

CNS由腦和脊髓組成，腦的代謝環境與體內其他器官的代謝環境有所區別，前者在與循環血發生物質交換時需要跨過BBB，后者則可以與循環血直接交換物質。大腦皮層由神經細胞組成，包括神經元和星形膠質細胞等其他支持細胞，神經元之間形成大量的突觸連接。大腦皮層含有豐富的小分子物質，包括葡萄糖、氨基酸、胺類、脂質等，這些小分子物質與大腦皮層的生長、發育及其生物學功能密切相關，因此部分氨基酸和生物胺類物質也被稱為神經遞質。

人參可以提高組織細胞對苛刻環境的耐受能力，人參皂苷Rg1可抑制腦組織氧化應激和神經元凋亡，對缺血/缺氧所造成的腦損傷起到保護作用[29-30]。人參寡肽能上調血液中紅細胞數量、血紅蛋白水平，提高腦組織乳酸脫氫酶活力并降低缺氧環境下乳酸的水平，促進缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的基因表達水平，最終通過改善血液攜氧能力、增加腦容量及促進血管生成等方式發揮抗缺氧作用[31]。來源于人參的溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）蛋白復合物gintonin可以作用于LPA受體并激活RhoA相關蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK）通路，影響BBB細胞間緊密連接相關蛋白（Occludin、ZO-1和Claudin-5等）的表達以提高BBB的滲透性，體現了人參可通過調節屏障體系以影響腦內代謝環境[6]。

3 人參調節能量代謝為神經遞質合成提供能量及物質基礎

大腦掌控著認知、學習及思維等高級生理功能，以約5%的體積占比消耗了機體20%～25%的能量，而葡萄糖是大腦主要的能量底物，大腦灰質中葡萄糖的代謝速率高于白質，其他的供能小分子還有短鏈脂肪酸、氨基酸等[32]。腦內神經遞質的代謝過程離不開三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的供能，能量代謝過程為腦部生命活動提供ATP的同時，其下游代謝產物是部分神經遞質的重要前體，如Glu、天冬氨酸等氨基酸類神經遞質不能透過BBB，而必須依賴于葡萄糖代謝產物α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）等進行腦內合成而得[33]。

圖1 達瑪烷型人參皂苷及代謝產物的結構[26-28]

3.1 葡萄糖攝取

神經細胞膜表面存在鈉非依賴性葡萄糖轉運體（sodium-independent glucose transporters，GLUTs），GLUTs可以從動脈血或組織液中將葡萄糖轉運至細胞內，其中神經膠質細胞主要表達GLUT1，而GLUT3和GLUT4則主要存在于神經元。大腦對葡萄糖的高消耗使得腦區葡萄糖濃度降低，這與血糖形成濃度差而保持長期大量攝入葡萄糖[34]。神經細胞膜GLUTs的表達受到激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）通路、環磷腺苷效應元件結合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB）通路和HIF-1等通路的調控，人參皂苷Rg1可以通過激活AMPK通路而上調細胞GLUT4的表達，人參皂苷Re不能直接上調GLUT4表達水平卻可以通過激活過氧化物酶體增生物激活受體γ2（peroxisome proliferator-activated receptor γ2，PPARγ2而促進GLUT4的轉運，兩者均可以加強細胞對葡萄糖的攝取能力[35-37]。

3.2 葡萄糖氧化

葡萄糖進入細胞后經過己糖激酶磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，從而參與葡萄糖的不同細胞內代謝途徑。機體對能量的利用是通過ATP的生成與轉化實現的，線粒體與該過程密切相關，神經信號傳導相關過程需要消耗細胞內約70%的ATP，其中約80%的能量用于興奮性神經元[38]。當機體因衰老等因素導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）水平降低時，線粒體呼吸鏈受損，這導致神經細胞ATP合成降低而對大腦生理功能產生影響[39]。人參總皂苷可以促進神經細胞基礎耗氧量，增加ATP合成，其機制與NAD+依賴的沉默信息調節因子-1（silent information regulator-1，Sirt-1）激活有關，具體反映在給藥后細胞內“丙酮酸-檸檬酸-富馬酸-蘋果酸”等一系列葡萄糖有氧氧化中間產物含量顯著上調[40]。

3.3 線粒體保護作用

人參多糖可提高紅細胞膜Band 3蛋白水平，改善糖酵解關鍵酶丙酮酸激酶、己糖激酶、果糖-6-磷酸激酶的活力，有助于紅細胞損傷修復并行使正常的氧氣運輸等生理功能[41]。人參皂苷Compound K（CK）是人參皂苷在體內的活性代謝產物，實驗表明CK可以促進小鼠海馬神經元細胞（HT22）GLUT1和GLUT3的表達，提高細胞內ATP的含量[18]。人參皂苷Re可以通過活性氧/凋亡信號調節激酶-1（reactive oxygen species/apoptosis signal-regulating kinase-1，ROS/ASK-1）介導的線粒體凋亡過程降低β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta peptide，Aβ）引起的SH-SY5Y細胞線粒體損傷，體現了人參對線粒體功能的保護作用[42]。

4 人參對氨基酸類神經遞質代謝的調控作用

動物體需不斷攝入必需氨基酸，否則將影響生長發育、神經細胞的過度激活及大腦局部表面積下降等[43-44]。Glu、γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）等被認為是重要的神經遞質[7]。氨基酸在皮質、海馬體等大腦不同區域具有量的差異，如GABA主要集中于皮質層且前端有明顯富集，研究表明人參對大腦中不同部位的多種氨基酸均有一定的調控作用[45]。目前已經在體內發現50多種氨基酸轉運體，這些轉運體的存在有利于維持體內氨基酸平衡，如-型氨基酸轉運體-2（-type amino acid transporter-2，LAT-2）/溶質轉運蛋白家族3成員2重鏈（solute carrier family 3 member 2 heavy chain，SLC3A2）與血漿-腦脊液中谷氨酰胺的轉運有關[46]。除了BBB會對腦部氨基酸代謝產生影響以外，一些疾病如腦損傷可通過腦-腸軸影響腸道微生物的結構組成，從而影響氨基酸的體內代謝[47]。與身體其他部位相比，哺乳動物大腦的氨基酸代謝存在一些差異，如腦部的賴氨酸主要經過高脯氨酸途徑而不是酵母氨酸途徑降解[48]，這些信息提示腦部氨基酸代謝具有一定的特殊性。

4.1 Glu

Glu可由α-KG在谷氨酸脫氫酶的催化下生成，是主要的興奮型神經遞質之一；Glu經谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）催化可代謝成谷氨酰胺（glutamine，Gln），Gln與Glu可以相互轉化。當細胞所處的環境中Glu含量過高時，Glu會抑制半胱氨酸（cysteine，Cys）轉運蛋白活性，降低胞內Cys而影響抗氧化劑谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成，最終使細胞內ROS急劇上升；GSH的耗竭引發了異常的細胞Ca2+內流，鈣蛋白酶隨之激活而導致截短型bid（truncated bid，tBid）的產生，最終激活凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）；同時，過多的ROS損傷了線粒體，觸發了細胞凋亡因子（apoptosis factor，AIF）從線粒體膜上轉位到細胞核，激活Caspase非依賴性細胞凋亡途徑，由此共同導致了神經細胞的凋亡[49]。

人參皂苷Rg1可促進神經元Glu的釋放，其作用機制與鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II有關，當使用抑制劑阻斷該蛋白激酶活性時，人參皂苷Rg1對海馬神經元Glu釋放的促進作用消失[50]。長期攝入人參皂苷Rg1可以上調小鼠海馬體谷氨酸受體-1（glutamate receptor-1，GLT-1）的表達[51]。

人參皂苷Rb1和Rb3可以抑制Glu介導的神經傳遞而對神經細胞起到保護作用。在糖氧剝奪一段時間以后，人參皂苷Rb3可以延緩復氧后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR）和-甲基--天冬氨酸受體（-methyl--aspartic acid receptor，NMDAR）介導的群體峰電位（population spike potential，PS）瞬時恢復的出現，改善了AMPA-PS和NMDA-PS的恢復幅度；人參皂苷Rb1僅對復氧后的NMDA-PS具有較大幅度改善[52]。星形膠質細胞可以通過GLT-1從細胞外攝取Glu并通過GS生成Gln，從而降低胞外Glu的水平[32]，人參皂苷Rb1可以提高癲癇小鼠大腦皮層、海馬及星形膠質細胞中GLT-1和GS的表達，改善Glu-Gln循環從而避免細胞外Glu蓄積[53-54]。

4.2 GABA

GABA可由Glu在谷氨酸脫羧酶（glutamate decarboxylase，GAD）的作用下轉化而來，是主要的抑制型神經遞質之一，其主要作用機制是與GABA受體結合抑制突觸后電位，從而抑制神經細胞的興奮性[55]。GABA與焦慮、抑郁和癲癇等多種神經紊亂疾病有關，如GAD缺乏導致大腦GABA能神經激活紊亂而患抑郁癥[56]。

Shao等[57]對Glu、GABA的含量進行監測發現，在人參皂苷Rg5或Rk1給藥后，小鼠血清、海馬體、下丘腦和大腦皮質中Glu的含量降低，而GABA的含量上升；與正常組相比，給藥組生物樣本中GABA/Glu顯著增大，說明人參皂苷Rg5與Rk1可以促進小鼠機體內的Glu向GABA轉化。人參皂苷CK可以促進細胞中肌質/內質網Ca2+的釋放而提高突觸末梢終端的Ca2+濃度，進而促進GABA的主動釋放[58]。

研究表明人參皂苷Rg5和Rk1可以上調小鼠腦組織中γ-氨基丁酸A型受體A（gamma aminobutyric acid receptor A，GABAA）和γ-氨基丁酸B型受體B（gamma aminobutyric acid receptor B，GABAB）的表達[57]。Jiang等[59]在研究人參皂苷Rb3對神經細胞糖氧剝奪的保護作用時發現，人參皂苷Rb3恢復PS的幅度可被GABAA拮抗劑所降低，而無法被GABAA激動劑所增加，提示人參皂苷Rb3保護腦細胞的作用機制可能與促進GABA生成或與GABAA結合有關。

大腦中其他氨基酸的代謝也需要關注，如苯丙氨酸（Phe）在體內經苯丙氨酸羥化酶代謝生成酪氨酸（Tyr），是DA的重要前體物質[45]。人參其他化學成分如人參糖蛋白對氨基酸代謝也具有一定的調節作用[60]。

5 人參對乙酰膽堿代謝的調控作用

服用人參有利于維持膽堿能神經的正常生理功能[61]。人參皂苷Rg1可透過BBB并促進內側前額葉皮層、海馬體中ACh的釋放，與腦脊液中Rg1的快速清除相比，內側前額葉皮層、海馬體能在較長時間內維持高水平的ACh[17,21]。人參皂苷Rg2、Rh1和Rb1可以提高阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）模型小鼠海馬體、前腦皮層中ACh的含量[62-64]。

人參提取物可提高大腦中膽堿乙酰轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性而抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）的活性[65]。進一步研究表明，人參皂苷Re、Rd均可以促進Neuro-2a細胞中、囊泡乙酰膽堿轉運蛋白（vesicular acetylcholine transporter，）基因的表達，同時上調高親和力膽堿轉運蛋白基因表達；人參皂苷Rg2、Re與Rd可上調小鼠大腦中和的表達水平，促進細胞對ACh的攝取[19,63]。Gintonin則通過作用于LPA受體而提高腦部ACh和ChAT的表達[66]。研究顯示人參皂苷Rg1、Rg2、Rg5、Rb1和Rk1等對AchE具有抑制效果[63,67-69]，分子對接結果提示人參皂苷Re對AchE具有潛在抑制活性[70]，這些作用顯示了人參有助于維持大腦中ACh活性。

6 人參對單胺類神經遞質代謝的調控作用

人參可以改善腦部ACh及NE介導的神經傳遞過程而上調不同腦區的δ譜、θ譜功率，改善老年人的學習記憶能力及注意力等[71]。焦慮、壓力等刺激會導致神經細胞的樹突萎縮，進而對下丘腦-垂體-腎上腺素軸（hypothalamic-pituitary-adrenergic axis，HPA）及腦內單胺類神經遞質的代謝產生影響[72]。

6.1 多巴胺

人參皂苷對多種因素造成的多巴胺能神經元損傷具有保護作用，其機制與提高氧自由基清除能力、抑制多巴胺神經元樹突減少、防止炎癥進展和抗神經細胞凋亡有關[73-76]。研究顯示，人參皂苷原型可以上調衰老大鼠海馬體及下丘腦中多巴胺的含量[77]，其體內代謝產物（如CK）可以提升慢性不可預見性輕度應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠前額皮層和海馬區中DA及其代謝產物的含量[23]。

人參皂苷Rg1、Re可以透過BBB并顯著提升大鼠海馬體、內側前額葉皮層的DA水平[78]。人參皂苷Rg1提高DA能神經釋放DA的機制可被雌激素受體拮抗劑所阻斷，表明人參皂苷Rg1提高DA的機制與雌激素受體有關[79]；近來學者發現人參皂苷Rg1提高腦部DA水平的作用機制還與增加細胞囊泡中DA含量，提高神經細胞胞吐頻率有關[80]。Gintonin可以上調小鼠血清DA水平，促進PC12細胞釋放DA，其機制與LPA受體激活引發細胞內鈣瞬變，從而調節Ca2+依賴性離子通道和受體有關[81]。

6.2 腎上腺素

人參對腎上腺素能受體具有一定的抑制作用[82]。HPA過度激活時，機體促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）及其下游激素如皮質酮（corticosterone，CORT）等的分泌將顯著增加，這會導致抑郁癥等神經系統疾病，而人參皂苷Rg1可以抑制HPA過度激活，降低CUMS小鼠血清中ACTH和CORT的水平或大鼠血清中腎上腺素水平[83-84]。人參皂苷Rb1可以降低壓力狀態下小鼠小腦中腎上腺素的水平，從而緩解壓力導致的神經損傷[72]。此外，人參皂苷代謝產物M4對腎上腺也有抑制作用，可減少由ACTH引起的皮質醇升高[28]。

6.3 NE

心力衰竭患者服用人參2周后，可降低24 h尿液中NE的水平[85]。人參皂苷可以提高大鼠海馬體及下丘腦中NE的水平[77]。人參皂苷Rg1、Rb1可以提高CUMS小鼠前額葉皮質或海馬體中NE的含量[83]；而在壓力或應激狀態下，人參皂苷Rb1或Re可以降低小鼠前額皮質、紋狀體和下丘腦中NE的水平[72,86]，其作用機制與神經遞質的分泌與單胺類受體的調節等有關[87]。

6.4 5-HT

色氨酸（tryptophan，Trp）經色氨酸羥化酶催化生成5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP），再經5-羥色氨酸脫羧酶催化成5-HT；5-HT在單胺氧化酶的作用下可生成5-羥色醛及5-羥基乙酸而排出體外。5-HT是抑制性神經遞質。

中縫核包含大量的5-HT能神經元，其主要功能是產生5-HT。研究表明紅參水提液可以抑制運動誘導的中縫核5-HTP的表達及5-HT的合成，從而提升大鼠的運動耐力[88]。人參總皂苷對腦內5-HT具有直接的調節作用而具有一定的抗應激效果[89]。與總提物相比，單體給藥會進一步揭示人參調控5-HT代謝的機制。人參皂苷Rg1可通過降低腦部NE的含量而抑制藍斑NE能神經元活性，以及提升中縫背核5-HT能神經元活性而增加總睡眠、快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠時間，并延長慢波睡眠在總睡眠中的比例[90]。

人參皂苷Rg1也有利于維持正常的腸道菌群結構，通過對腸道中擬桿菌屬細菌的豐度及其Trp代謝過程進行調控，可以影響腸菌來源的血清中Trp及其代謝產物5-HT的水平[91]；同時，Rg1可以降低海馬體中5-HT受體-1B（5-hydroxytryptamine receptor-1B，）和5-的mRNA表達[92]。人參皂苷Rb1可升高CUMS小鼠海馬體中5-HT的含量，促進海馬體中5-HTR-1A的表達[93]。人參皂苷Re可以顯著降低水浸-束縛應激大鼠皮層、紋狀體和下丘腦中5-HT和5-HIAA的含量[86]，對5-HTR-1A激活過程具有一定的抑制作用[94]。

7 人參調節神經遞質代謝的機制

臨床研究表明，人參及其制劑可以改善心臟病患者的心排血量、射血分數[95]，有利于保障CNS的血氧供應；可以降低抗阻訓練后受試個體血清中皮質醇的含量，提高機體氧自由基清除能力，避免因高強度體力消耗所引起的HPA軸過度反應及潛在的神經細胞氧化損傷[96]。研究還顯示紅參對女性抑郁癥患者的殘留抑郁癥狀[97]、AD人群的認知能力下降具有顯著的改善作用[98-100]。失眠患者服用人參總皂苷后，肢體交感神經皮膚反應的潛伏期顯著延長，波幅顯著降低；與服用人參前相比，該反應的異常率顯著降低，反映了人參皂苷對失眠患者的自主神經功能障礙的治療作用[101]。近年來的臨床試驗顯示了人參對神經系統疾病的治療潛力[102-103]，學者為闡明人參調節神經遞質代謝的作用機制開展了大量的實驗研究（圖2）。

7.1 保護神經細胞

臨床觀察顯示人參的補氣、益智功效有利于血管性癡呆、腦卒中等腦部疾病的防治，有利于維持神經細胞的正常功能，改善患者語言及思維能力[104-105]。人參可以通過改善心功能[2,106]、促進腦血管新生和提高血紅細胞攜氧能力[3,31,107]、調節能量代謝[18,36-37,40,42,108]等方式促進大腦的血液循環及物質交換，這為包括神經元在內的細胞新陳代謝提供良好的條件，如減少乳酸積聚、改善神經細胞微循環等作用。人參皂苷可抑制腦組織氧化應激和神經細胞凋亡、穩定神經細胞數量。例如，人參皂苷Re可提高帕金森病模型果蠅腦內超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，降低ROS、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，從而提高腦組織抗氧化能力；人參皂苷Re還可能通過抑制Caspase-3信號通路激活而減輕魚藤酮導致的DA神經元丟失現象[109]。

圖2 人參調節神經遞質代謝的潛在作用機制模式(A)及其示例(B)

人參皂苷可抑制腦組織炎癥進展及致病物質的蓄積，降低神經細胞損傷。例如，人參皂苷Rg1抑制腦卒中后小膠質細胞向M1型（促炎型）轉變，降低白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的表達；人參皂苷Rg1可以減輕帕金森癥患者α-突觸核蛋白的異常增加，促進小膠質細胞由M1型向M2型（抗炎型）轉化，從而緩解炎癥對神經細胞的損害[110]；人參皂苷Rg1通過PPARγ/β-淀粉樣蛋白裂解酶-1通路降低β-淀粉樣蛋白質在腦內的沉積及Tau蛋白過度磷酸化[111-112]。

7.2 調節神經遞質代謝酶的活性

神經遞質是CNS行使功能的重要介質，也是研究人參及其制品治療CNS相關疾病作用機制的重要組成部分[97]。GS、GAD和AchE等大量酶參與了神經遞質的代謝過程，人參可通過調節代謝酶的活性，從而對神經遞質的合成、降解產生調控作用。

三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）循環產物α-KG在谷氨酸脫氫酶的催化下可生成Glu，Glu經GS催化可代謝成Gln，Gln與Glu可以相互轉化；Glu在GAD作用下又可轉化成GABA。在“Gln-Glu-GABA”的體內轉化體系中，Glu、GABA分別屬于興奮性和抑制性神經遞質，而人參對二者均有一定的調控作用。人參常以方劑的形式運用到臨床當中，1項納入116例不寐證兼焦慮抑郁癥患者的臨床研究顯示，歸脾湯可以顯著改善患者的睡眠質量、抑郁癥負面情緒[113]，其機制可能與降低腦內Glu濃度有關[114]；開心散對老年焦慮癥患者具有顯著療效，且配合化學藥后效果更佳，其機制可能與調節腦內GABA、5-HT等神經遞質有關[115]。人參皂苷Rg1可誘導GLT-1表達的上調，促進星形膠質細胞對胞外Glu的攝取[51]；人參皂苷Rb1可提高小鼠皮層、海馬體及星形膠質細胞GS的表達，催化Glu轉化為Gln[53-54]。這提示在2種皂苷配伍給藥或給予人參總皂苷的情況下，可以通過促進攝取、加快代謝的方式清除多余的Glu，從而避免神經細胞微環境Glu的過度蓄積及其帶來的細胞損害[32]。另一方面，人參皂苷Rb3、Rg5或Rk1等可以促進Glu轉化為GABA，提高腦組織中GABA相關受體的表達[57,59]，從而抑制多種GABA能神經激活紊亂而導致的精神疾病。

神經細胞的ACh由膽堿、乙酰輔酶A（acetyl coenzyme A，CoA）在ChAT的催化下生成，并經由AchE降解而失活。ACh能神經在神經系統中分布廣泛且與機體認知能力密切相關，因而常有研究者開發AchE靶向藥物[116]，如益智治呆方、益氣聰明湯或燈盞生脈膠囊聯合多奈哌齊可以在顯著降低AD患者血清中AchE水平的基礎上，降低中醫癥狀積分、焦慮量表評分或提高認知能力評分，對CNS疾病進展起到了一定的緩解作用[117-119]。ACh的生成減少或降解異常均可引發疾病，藥物可以調節腦組織內ACh水平，使其維持在適當的濃度范圍內。對于ACh濃度低而導致疾病的機體而言，可以通過提高ChAT活性、抑制AchE活性等方式提高特定組織中ACh的水平，從而對疾病起到一定的治療效果。研究表明，人參皂苷Rg2、Re、Rd和gintonin可上調小鼠大腦中ChAT的表達水平[19,63,66]，人參皂苷Rg1、Rg2和Rb1等對AchE具有抑制效果[63,67-69]，這說明人參能在提高ChAT活性的同時抑制AchE的活性[65]。人參皂苷既促進了ACh的生成，又延緩了ACh的代謝失活速率，有利于維持膽堿能神經的正常生理功能。

7.3 調節腦內神經遞質的釋放

突觸前神經細胞產生的神經遞質需要在特定條件下釋放并作用于突觸后細胞方能完成神經信號傳遞并產生一定的生理效應。人參可以通過多種機制促進神經遞質的釋放。一是調節第2信使，如人參皂苷CK可以通過調節神經細胞鈣庫來提高突觸末端的Ca2+，誘導GABA的釋放[58]。二是蛋白靶點相互作用，如人參皂苷Rg1與鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II具有一定的相互作用，可促進海馬神經元Glu的釋放[50]；gintonin可以通過LPA受體激活而促進PC12細胞釋放DA[81]。此外人參皂苷Rg1還可增加細胞囊泡神經遞質填充量，提升神經細胞胞吐頻率而上調腦組織中DA神經元的活力[80]。

7.4 腦外作用途徑

BBB是由大腦毛細血管內皮細胞、星形膠質細胞和周細胞組成的毛細血管水平的生物屏障結構，對內源性/外源性物質均具有一定的限制作用，從而維持大腦組織內環境的穩定性及特殊性。在“受體- 配體”作用模式指導下，對于人參而言，可以跨過BBB的化學成分更容易引起研究者的興趣并被業界所認可，如可以透過BBB的人參皂苷Rg1、Re、Rd或其代謝產物CK、PPD等被認為是人參治療CNS疾病的重要組分[19,21-25]。需要注意的是，因為循環系統及藥物代謝過程的存在，跨過BBB的人參化學成分幾乎都經歷了組織分布的過程而接觸到大腦以外的器官/組織，即可能作用于腦外靶點而產生其他有利于CNS的藥理作用；同時，不能跨過BBB的化學成分不能簡單地等同于沒有CNS療效，因為除了生命活動所必須的營養物質可以跨過BBB以外，一些神經遞質或其前體物質（NE、Gln和Trp等）也可進入循環系統并跨越BBB而與神經細胞接觸[120]，而人參化學成分可作用于分泌或代謝這些物質的組織、器官甚至細菌[72,83,91]。

腎上腺皮質、腎上腺髓質分別分泌類固醇類激素和兒茶酚胺（腎上腺素、NE等），可調節CNS及外周神經系統的激活，同時也是人參類藥物的靶組織之一，如紅參可以提高抑郁癥患者血清中脫氫表雄酮的含量[121]。腎上腺素能顯著提升心臟收縮力，加快心跳與血液流動速度，常在機體興奮、緊張時大量釋放。HPA軸過度激活會對神經系統造成損害，人參皂苷Rb1、人參皂苷代謝物M4等可以抑制HPA的激活，降低外周及中樞神經系統中腎上腺素的水平而有利于機體靜息態的形成與保持[28,72]。NE可彌漫性地分布于CNS，其對神經系統活動的影響具有雙向調節作用，具體以作用部位中優勢受體而定，如NE蓄積會導致機體出現狂躁、爭斗，而NE缺乏則導致機體表現出抑郁等癥狀。有趣的是，人參皂苷Rg1、Rb1可以提高抑郁小鼠皮質中NE的水平[83]，人參皂苷Rb1、Re又可以降低應激狀態小鼠皮質和下丘腦中NE的水平[72,86]。這說明人參對腦外源性神經遞質具有“雙向調節”的藥理作用。臨床研究顯示，歸脾湯聯合中醫情志護理可以在舍曲林片的療效基礎上，進一步降低抑郁癥患者血清中NE的水平且未見不良反應，聯合治療效果顯著優于化學藥單獨治療組[122]。

此外，腸道微生物群及其代謝產物也會對神經系統疾病如AD產生影響[123]，口服是經典的中藥給藥形式，如獨參湯、參苓白術散等，這意味著來源于人參的多種化學成分可與腸道菌群發生充分的接觸，從而可能對腸道菌群的結構及豐度產生影響。有研究表明人參可以調節腸道微生物多樣性[124]，人參皂苷Rg1對Trp代謝相關的腸道菌群具有調控作用，從而影響循環系統中Trp水平并干預腦內Trp代謝及其產物5-HT的水平[91-92]。

8 人參的不良反應

對于藥食同源中藥人參[125]，一般認為其具有較高的安全性[126]。但是過量服用或者配伍失當也會導致不良反應的發生[127]，且常累及神經系統、心血管系統等，如過量服用人參導致大腦皮層及垂體-腎上腺皮質系統過度激活而引發頭暈、煩躁和失眠等，也可誘發心悸、呼吸急促、胃腸道不適甚至消化道出血等較為嚴重的毒性作用[97,128-129]。

研究表明，大鼠在連續口服人參或紅參3周以上時，會導致部分大鼠出現流鼻血、失眠、大便干燥（含水量顯著低于正常組）的癥狀，同時伴有血壓升高、心率加快[130]。服藥期間，大鼠下丘腦中DA、NE長期處于較高水平；而血清中ACTH、促甲狀腺激素、三碘甲狀腺原氨酸的含量則顯著降低。同時，長期服用人參還導致大鼠血清中IL-6、TNF-α含量升高以及SOD、谷胱甘肽過氧物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平下降，以上結果驗證了人參的不良反應與機體內分泌系統紊亂、炎癥和氧化損傷等有關。

此外，人參化學成分對細胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyl transferase，UGTs）等藥物代謝酶的誘導作用也是人參及其制劑引起不良反應的重要原因之一。在I相代謝酶方面，發酵人參提取物對CYP2C8、CYP2D6和CYP2C9具有抑制作用，人參皂苷Rb1和人參皂苷CK對CYP2C9均有抑制作用，其中CK還對CYP3A4有較強的抑制作用[131]；在II相代謝酶方面，人參皂苷Rb1、Rc、Rd和Rg3等可以抑制UGT1A9的活性，而人參皂苷Re、CK和PPD等則對UGT1A3具有較強的抑制作用，人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rh1、CK還對UGT1A1有抑制作用[131-132]。鑒于人參對藥物代謝酶廣泛的調控作用，臨床上藥物聯用時需要加以考慮，如可經CYP3A4代謝的抗癌藥伊立替康與人參聯用時，伊立替康的體內代謝過程受到一定程度的抑制，可能會導致不良反應的發生[133]。

9 結語

神經系統疾病常伴有神經遞質代謝的紊亂，充足的血流、氧氣供應可以給大腦提供豐富的養料及能量代謝基礎，這有利于神經細胞各項生理功能的正常運行，如神經遞質的合成及代謝物的清除等。人參含有皂苷、多糖和多肽等成分，部分成分可以直接吸收入血甚至透過BBB而作用于CNS，腸道菌群也參與了人參化學成分的代謝過程，人參皂苷與腸道菌群的相互作用會以神經遞質或其前體的形式通過“腸道菌群-腸-腦”軸干預不同種類的神經而影響CNS功能。

盡管多種人參化學成分已經被證明可以對神經遞質代謝產生不同程度的影響，但是對于人參化學成分之間的配伍藥理作用及其機制研究較少，不同成分在神經遞質調節方面的協同效應尚未得到完整的闡釋，這給人參“安神益智”的功效物質基礎研究帶來挑戰。在不同腦區的神經遞質代謝研究方面，尚缺乏動態、連續的有效監測手段，難以統籌人參化學成分的腦內分布信息與神經遞質代謝的相關性。綜上所述，結合化學成分的體內過程及神經遞質的代謝過程有利于加深對人參藥效物質基礎的認識，但是不同人參化學成分之間的配伍關系尚不明確，進一步結合分子探針、質譜成像等示蹤技術將有助于揭示其內在關聯性。在聚焦于記憶、睡眠和情緒反應等大腦功能的前提下，通過對幾個或幾類神經遞質的體內代謝過程進行研究，或有利于更好地闡釋人參的功效組分。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress onin regulation of neurotransmitter metabolism

LU Zeng-hui1, ZHENG Qing-yan2, Cheung Suet1, HAN Qiang1, LIANG Qiong-lin1

1. Institute of Traditional Chinese Medicine-X, State Administration of Traditional Chinese Medicine Third-level Laboratory of Traditional Chinese Medicine Chemistry, Chinese Medicine Modernization Research Center, Tsinghua University, Beijing 100084, China 2. Ancient Han Group Traditional Chinese Medicine Co., Ltd., Hengyang 421003, China

Renshen (et) has the functions of invigorating primordial, tranquilization and intelligence-promoting, and its main pharmacodynamic constituents include triterpenoid saponins, polysaccharides, peptides, etc., which can be used in the treatment of central nervous system diseases. The chemical constituents and active metabolites ofethave a wide range of regulatory effects on the endogenous metabolism of neurotransmitters, such as amide acids, monoamines, acetylcholine, etc., including regulating the metabolic microenvironment in brain, directly acting on neurons by crossing the blood brain barrier and regulating the neuroendocrine network. Inspired by the theory of “tranquilization and intelligence-promoting”, this paper reviewed the main mechanism ofetregulating neurotransmitter metabolism in the brain by combining themetabolic process of the chemical compounds ofetand neurotransmitters, in order to provide a basis for further research onet.

et; neurotransmitter; endogenous metabolism; blood brain barrier; tranquilization and intelligence-promoting

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7260 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.034

2023-05-20

國家中醫藥管理局中醫藥創新團隊及人才支持計劃項目（ZYYCXTD-D-202208）；國家重點研發計劃項目（2017YFC0906902）；國家重點研發計劃項目（2022YFA1103403）；國家自然科學基金青年科學基金項目（82204338）

盧增輝，研究實習員，從事中藥藥效物質基礎及中藥現代化研究。E-mail: lz0714@mail.tsinghua.edu.cn

通信作者：梁瓊麟，教授，從事藥物分析、藥品質量與安全及中藥現代化研究。E-mail: liangql@mail.tsinghua.edu.cn

[責任編輯 潘明佳]