基于“藥物-成分-靶點”探討中藥復方辨證論治陰道炎的科學內涵

李宗霖，譚曉華，王格瑩，陳春宇，馬元甲，阿迪力·艾斯托拉，劉昌孝, 3，楊 繼，何 新

基于“藥物-成分-靶點”探討中藥復方辨證論治陰道炎的科學內涵

李宗霖1，譚曉華1，王格瑩1，陳春宇1，馬元甲2，阿迪力·艾斯托拉2，劉昌孝1, 3，楊 繼1*，何 新1*

1. 廣東藥科大學，廣東 廣州 510006 2. 和田地區藥物研究所，新疆 和田 848000 3. 天津藥物研究院，天津 300462

陰道炎是目前常見的婦科疾病之一，具有發病率、復發率相對較高的特點。中藥復方治療陰道炎療效突出、復發率較低，然而其治療陰道炎的機制復雜，成分、靶點間關系尚不清楚。通過從中、西醫角度對陰道炎病因、病機、治則進行對比，對中藥復方辨證論治陰道炎的研究進展進行綜述，并通過網絡藥理學對清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎型中藥復方治療陰道炎的成分、靶點進行收集，說明中醫辨證論治的治療特點，解釋了中醫分證型治療陰道炎的合理性，為中藥復方治療陰道炎的潛在藥物發現及臨床精準治療提供參考。

中藥復方；陰道炎；陰道穩態；網絡藥理學；清熱利濕；健脾利濕；滋陰補腎

陰道炎是一種常見的婦科感染性疾病，是不同病因引起的多種陰道黏膜炎性疾病的總稱[1]。近年來，我國女性感染陰道炎婦科疾病風險不斷上升[2]。已有研究表明陰道炎與宮頸癌、原位癌顯著相關，若不及時采取有效治療手段，極易誘發為宮頸癌[3]。目前臨床治療陰道炎以口服抗生素與外用化學藥聯用為主，常規的用藥包括甲硝唑、氟康唑、硝酸咪康（達克寧）等抗生素類藥品。短期內化學藥治療陰道炎有效程度可高達90%，但治愈后的復發率高，其中30%～40%的患者在治療完成后3個月內復發，且陰道內的優勢菌群也無法建立[4]。

中醫認為陰道炎屬于“陰癢”“帶下過多”的范疇，自古以來就陸續有醫學文獻對其進行記錄和臨床研究。相較于化學藥，中藥臨床療效穩定、不良反應少、耐藥性低，患者易接受。中藥治療陰道炎有以下特點：（1）在中醫整體觀念的指導下，辨證施治、因人而治[5]；（2）中藥通過多組方、多成分、多靶點進行治療，處方靈活調整，減少臨床中耐藥情況發生；（3）標本兼治，內服結合外用進行治療[6]。現代藥理研究表明中藥可通過抑制致病菌、抑制微生物膜的形成、增強免疫力、降低局部炎癥、減少氧化應激反應等作用機制發揮治療陰道炎的作用[7]。由于中藥成分、作用機制及靶點的復雜性，傳統中醫藥理論與現代藥理機制相結合較為困難。

網絡藥理學是系統生物學研究的重要工具，可利用網絡可視化方法分析疾病與藥物及靶點間復雜的相互作用關系，具有整體性和系統性[8]。然而通過網絡藥理學對中醫辨證論治、成分靶點交叉研究仍處于空白，基于網絡藥理學對于不同證型中藥復方治療陰道炎的相關化學成分及靶點尚未有系統研究。本文系統歸納了中、西醫治療陰道炎的治療策略，并通過網絡藥理學對不同類型中藥復方活性成分及靶點進行對比分析，以闡明中藥復方治療陰道炎的中醫理論與現代藥理間關系。

1 中西醫陰道炎病因及治療策略對比

1.1 西醫角度陰道炎病因及治療策略

現代醫學根據病因將陰道炎分為細菌性陰道炎（bacterial vaginosis，BV）、霉菌性陰道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）及滴蟲性陰道炎（trichomonad vaginitis，TV），其中BV和VVC是較為常見的類型[9]。BV是由于陰道內乳酸桿菌的消耗和陰道加德納菌、陰道阿托波菌等兼性厭氧菌或厭氧菌的過度生長而導致下生殖道菌群失調所引起的。陰道內正常菌群失衡，繼而發生混合感染[10]。對于BV，化學藥通常采取口服或局部應用抗厭氧菌藥物進行治療[11]，美國疾病預防控制中心的最新治療指南，推薦口服或陰道內注射抗生素，包括甲硝唑和克林霉素等[12]。VVC又稱為外陰陰道假絲酵母菌性陰道炎，主要由念珠菌引起的外陰陰道炎癥?；瘜W藥治療外陰陰道假絲酵母菌病的主要方法是外用唑類制劑同時口服氟康唑進行治療[13]，臨床治療中耐藥性及停藥后易復發等問題較為常見[14]。TV是外源性病原體陰道毛滴蟲入侵引起的陰道炎癥[15]，化學藥治療通常使用口服硝基咪唑類藥物減輕TV癥狀并減少對伴侶的傳染，如甲硝唑、替硝唑[16]。西醫治療陰道炎常見的病因、癥狀及治療策略見圖1。

1.2 中醫角度陰道炎病因及治療策略

陰道炎在中醫理論中屬于陰癢、帶下過多的范疇[17]，首見于《素問·骨空論》。“陰癢”指婦女外陰及陰道瘙癢，甚則癢痛難忍，坐臥不安。“帶下”多古今各位醫家認為帶下病以脾虛、腎虛、肝郁、濕熱、濕熱邪毒證為多見[19]，其核心病因為濕邪，其病變部位在任帶二脈。中醫臨床上根據病因病機通常將陰道炎分為4個證型：（1）濕熱下注型，肝經濕熱或肝郁脾化火生濕，濕熱之邪，陰經下注，蘊結陰器，而致使“帶下”，浸淫陰部，而致“陰癢”；（2）脾虛濕困型，脾虛則失于運化，水濕內停，積久化熱，流注下焦，損傷任帶，而致使“帶下”，濕熱蘊積生蟲，或外陰不潔，或久居陰濕之地，濕蟲滋生，蟲蝕陰中，浸淫陰部，又致“陰癢”；（3）腎虛不固型，腎陽氣不足，則命門火衰，濕從寒化，任帶失約或腎氣不固，封藏失職，精液滑脫而致“帶下”，浸淫陰部，而致“陰癢”[20]；（4）肝腎陰虛型，陰虛失守，精血虧少，陰部肌膚失養，陰虛生風化燥，風動則癢，發為“陰癢”，若復感濕邪，任脈不固，帶脈失約，濕濁下注，則為“帶下”[21]。依據中醫對陰道炎辨證的病因病機，可通過健脾利濕、清熱利濕、溫腎固澀、滋陰補腎進行治療。中醫治療陰道炎常見的病因、癥狀及治療策略見圖2。

圖1 陰道炎常見的病因、癥狀及治療策略

圖2 中藥治療陰道炎常見的病因、癥狀及治療策略

2 中藥復方治療陰道炎的藥理及臨床研究

2.1 清熱利濕類復方

2.1.1 白頭翁湯 白頭翁湯方中白頭翁為君藥，黃連、黃柏為臣藥，秦皮為佐藥，4味藥均為苦寒藥，具有清熱解毒、涼血止痢的功效[22]。Yang等[23]研究表明白頭翁湯可抑制白色念珠菌增殖、黏附和炎癥，同時下調C型凝集素受體-1（dendritic cell associated C-type lectin-1，Dectin-1）通路相關重要基因和蛋白表達水平。體內模型中，白頭翁湯正丁醇提取物可減少外陰陰道念珠菌病小鼠陰道分泌物中的真菌載荷和白念珠菌菌絲數量，降低陰道組織活性氧與陰道灌洗液中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-18和S100鈣結合蛋白A8的含量，下調陰道組織中NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、凋亡斑點樣蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）、Dectin-1、脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）、髓細胞分化初級反應蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）、Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）、TLR4、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白表達。表明白頭翁湯可能通過下調TLRs/MyD88與Dectin-1/Syk通路及激活NLRP3炎癥小體激活相關[24]。臨床實驗中，通過觀察49例復發性白色念珠菌性陰道病，通過后期隨訪調查發現，白頭翁湯治療組復發率為25%，而氟康唑對照組復發率為47%，說明白頭翁湯長期治療療效顯著優于化學藥組[25]。

2.1.2 八正散 八正散中滑石、木通為君藥，萹蓄、瞿麥、車前子為臣藥，梔子、甘草、大黃為佐藥。臨床使用中，也可使用白茅根替代滑石進行辨證施治[26-27]。全方有清熱瀉火、利水通淋的功效[28]。藥理研究表明八正散可抑制大鼠炎癥反應，提高局部免疫力，抑制細菌生長[29]。臨床實驗中，相較于甲硝唑治療，中醫辨證論治思想指導下的八正散加減方對于濕熱型BV表現出顯著的臨床療效，且各項指標優于甲硝唑治療組[30]。體外抑菌實驗表明，八正散中君藥瞿麥水與乙醇提取物對革蘭陰性菌（痢疾桿菌和霍亂弧菌）和革蘭陽性菌（蠟樣芽孢桿菌）具有良好的抗菌作用[31]。

2.1.3 止帶方 止帶方由茯苓、豬苓、車前子、澤瀉、黃柏、茵陳等組成。茯苓、豬苓、車前子、澤瀉起到滲濕止帶的功效；赤芍及丹皮具有清熱、涼血活血的功效；黃柏、梔子、茵陳具有泄熱解毒的功效；川牛膝利水通淋、引諸藥下行；全方共奏起到清利濕熱止帶、解毒殺蟲的效果[32]。止帶方顯著降低血清炎癥因子TNF-α、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6和IL-8水平，提高體內免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、IgM和IgA水平[33-34]，改善陰道炎臨床癥狀。臨床實驗中，口服止帶方聯合外用克林霉素陰道凝膠相較于單獨外用克林霉素陰道凝膠療效更佳[35]。

2.1.4 龍膽瀉肝湯 龍膽瀉肝湯由龍膽草、梔子、黃芩、木通、澤瀉、車前子、柴胡等組成[36]。該方龍膽草為君藥，清肝膽濕熱。黃芩燥濕泄熱，梔子清泄三焦火熱，為方中臣藥。以澤瀉、木通、車前子為佐藥，引導濕熱從小便而去。佐以當歸、地黃滋陰，以防傷肝之陰血。柴胡引導藥物歸為肝膽經，調暢氣機，甘草和中護胃[37]。全方起到清肝利膽之功效。龍膽瀉肝湯通過抑制細菌堿性磷酸酶和唾液酸酶mRNA抑制致病菌的生長，同時能抑制陰道加德納菌的細胞毒性、黏附能力和生物膜形成[38-39]。藥理研究發現，服用龍膽瀉肝湯膠囊后可抑制巴豆油致小鼠耳腫脹及角叉菜膠致大鼠腫脹，證明龍膽瀉肝湯具有明顯的抗炎作用[40]。龍膽瀉肝湯中臣藥黃芩可通過黃芩苷增加熱核酸酶的產生，抑制致病細菌及真菌的黏附并破壞細菌生物膜[41]。臨床試驗表明相較于甲硝唑，龍膽瀉肝湯治療細菌性陰道病可有效緩解癥狀和改善陰道內環境，提高療效，且安全性較好[42]。

2.1.5 萆薢滲濕湯 萆薢滲濕湯中萆薢為君藥，黃柏丹皮為臣藥，茯苓、薏苡仁、澤瀉、滑石和通草為佐藥，全方共奏清熱利濕，扶正祛邪之功效[43]。相關研究表明萆薢滲濕湯增強輔助性T淋巴細胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）的活性，使其產生大量的細胞因子，從而提高宿主的免疫功能，減少IL-6的產生，抑制了T細胞炎性因子的合成，減輕機體的炎性反應[44]。臨床研究表明萆薢滲濕湯治療外陰陰道假絲酵母菌病，有效改善患者臨床癥狀和體征，降低復發率及不良反應[45]。

2.2 健脾利濕類復方

2.2.1 易黃湯 易黃湯由山藥、芡實、黃柏、車前子及白果5味中藥組成。山藥、芡實共為君藥，白果為臣藥，黃柏、車前子為佐藥，臨床應用歷史悠久，主治婦科黃帶，具有健脾祛濕、清熱止帶功效[46]。易黃湯中君藥山藥已廣泛用于脾虛證，并對免疫系統發揮積極作用，山藥具有激活免疫相關細胞（脾細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞）的能力并介導其分泌，研究表明山藥多糖可通過絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號通路發揮其免疫調節活性[47]。體外實驗表明，山藥芡實聯用可改善小鼠血清IL-4、γ-干擾素水平，通過影響免疫功能來改善小鼠脾虛狀態，具有健脾益氣的功效[48]。臨床試驗表明加減易黃湯聯用克霉唑陰道片相較于克霉唑陰道片單用治療脾虛濕熱型復發性外陰陰道假絲酵母菌病療效確切，改善臨床癥狀同時在恢復及維持陰道微生態環境方面具有明顯優勢[49]。

2.2.2 完帶方 完帶方具有健脾化濕、疏肝理氣、升舉陽氣的功效，主要用于脾虛濕盛、清陽下陷、肝郁不舒所致的白帶、泄瀉、水腫、淋證等[50]。該方由白術、山藥、人參、白芍、車前子、蒼術、甘草、陳皮等組成。相關研究表明完帶方中的君藥白術可通過NF-κB和Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉導與轉錄激活子通路促進T淋巴細胞增殖，增加CD4+和CD8+T細胞百分比，激活巨噬細胞，增強免疫[51]。體內模型中，完帶方通過抑制轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TNF-α蛋白的表達，減輕機體的炎癥反應來發揮療效[52]。臨床研究發現，完帶方治療頑固性陰道炎有效率為100%[53]；復發性念珠菌陰道炎有效率為93%[54]；復發性VVC有效率為96.97%[55]；外陰陰道假絲酵母菌病有效率為96%[56]。

2.2.3 參苓白術散 參苓白術散由人參、茯苓、白術、白扁豆、桔梗、蓮子、砂仁、山藥、薏苡仁、甘草組成，具有益氣健脾、滲濕止泄之功效[57]。藥理研究發現參苓白術散可能通過調控NLRP3炎癥小體信號通路相關蛋白及其相關炎癥因子抑制炎癥反應，從而對陰道炎起到一定療效[58]。臨床研究表明在治療效果以及降低復發率方面參苓白術散加味聯用化學藥相較于單用化學藥治療反復念珠菌性陰道炎具有明顯的優勢[59]。

2.3 滋陰補腎類復方

2.3.1 六味地黃湯 六味地黃湯為著名的滋補肝腎方劑，該方中熟地為方中的君藥，與山茱萸、山藥稱為“三補”，補腎、肝、脾三陰，以收補腎治本之效，其中山茱萸與山藥共為臣藥；牡丹皮、澤瀉、茯苓為“三瀉”使得“補中有瀉”，共為佐藥[60]。全方起到清熱止帶、滋養肝腎的功效。六味地黃湯中的地黃多糖可通過與G蛋白偶聯雌激素受體30（G protein conjugated estrogen receptor 30，GPR30）和雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）相互作用，誘導樹突狀細胞的成熟，促進T細胞的活化和γ-干擾素、TNF-α的產生，提高機體免疫力[61-62]。臨床試驗通過比較參照組與治療組治療前后的療效，細菌學效果等指標，結果顯示BV使用六味地黃湯治療效果更佳并且安全可靠[63]。

2.3.2 知柏地黃湯 知柏地黃湯由熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、澤瀉、黃柏、知母組成。方中熟地黃滋補腎陰、山藥滋腎補脾、山茱萸滋腎益肝，3藥合用既能滋陰補腎填精，又可滋腎養肝固澀[64-65]。全方合用可滋陰補腎、降濁利濕，在臨床上常用于肝腎陰虛、陰不制陽、虛火偏亢等癥[66]。知柏地黃丸可降低IL-4、IL-12水平[67]。體外實驗表明，知柏地黃湯可有效調節大鼠內分泌功能、改善生殖道衰老狀態，對預防和治療萎縮性陰道炎的發生具有較好效果。且隨著知柏地黃湯給藥劑量的增加，藥效增強[68]。臨床試驗表明患者經知柏地黃湯治療后，可快速改善臨床癥狀及陰道內環境[69]。

2.4 溫腎固澀類復方

2.4.1 內補丸 內補丸組方中鹿茸與肉蓯蓉補腎壯陽；菟絲子固澀止帶、滋補肝腎；沙蒺藜溫腎止痛；肉桂、炙附子溫養命門、壯陽補火；黃芪益氣助陽；桑螵蛸固精收澀；白蒺藜祛風除濕；紫菀茸補肺益腎[70]。全方起到固攝止帶、溫腎培元的功效。藥理研究表明內補丸可降低卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，提升雌二醇水平，有效改善婦女體內激素水平[71]。臨床試驗表明治療組采用內補丸聯合甲硝唑治療效果優于單獨使用甲硝唑[72]。

2.4.2 補腎止帶湯 補腎止帶湯由鹿角霜、菟絲子、紫石英、續斷、白術等構成。補腎止帶湯中的鹿角霜、紫石英補腎壯陽；菟絲子、續斷、女貞子補腎固精；當歸、白芍滋陰補血；白術、茯苓健脾益氣以滋生血之源；配以烏賊骨以收斂止帶。諸藥相配，共奏溫腎固澀之效[73]。相關研究發現，加味補腎止帶湯聯合知柏地黃丸進行治療相較于單獨使用甲硝唑，可顯著改善患者的陰道pH值、血清性激素（雌二醇、FSH）水平，結果顯示加味補腎止帶湯聯合知柏地黃丸治療相較于單獨使用甲硝唑陰道炎療效明顯[74]?，F代藥理學研究表明，加味補腎止帶湯可調節機體內分泌，增強抵抗力，抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等病原菌發揮治療陰道炎的作用[75]。

中藥復方治療陰道炎的作用機制見表1。

3 中藥復方治療陰道炎網絡藥理學分析

網絡藥理學基于藥物和疾病間的相互作用，在體外通過計算機虛擬技術構建了“藥物-成分-靶點-通路-疾病”的多層次網絡，具有整體性和系統性的特點[76]。本文通過對清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎3種治法治療陰道炎的中藥復方進行網絡藥理學分析，對其中關鍵活性成分及關鍵靶點進行總結研究。由于溫腎固澀類藥物當前研究較少，文獻數量不足，故本文未對溫腎固澀類藥物進行網絡藥理學研究。

3.1 成分及靶點篩選

以清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎3個類型中藥復方為研究對象，通過中藥系統藥理分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP，http:// tcmspnw.com/），結合文獻方法收集中藥復方中各味藥的主要化學成分，篩選條件為口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%，化合物類藥性（druglikeness，DL）≥0.18，使用藥動學參數篩選出可能的藥物小分子，獲得各中藥復方主要活性成分的作用靶點[77-78]。

3.1.1 陰道炎疾病靶點收集 通過Gene Cards數據庫（https://www.genecards.org/）、治療靶點數據庫（http://db.idrblab.net/ttd/）和在線人類孟德爾遺傳數據庫（https://www.omim.org/）檢索陰道炎的疾病靶點。

表1 常見治療陰道炎中藥復方的功效與作用機制

3.1.2 3種類型中藥復方的活性成分與靶點收集 3種類型中藥復方所含的中藥主要活性成分及其靶點數見表2。通過TCMSP平臺檢索10個中藥復方45味中藥成分，刪除重復后，清熱利濕型復方中，白頭翁湯共收集36個活性成分及216個靶點；八正散共收集121個活性成分及276個靶點；止帶方共收集80個活性成分及245個靶點；龍膽瀉肝湯共收集162個活性成分及272個靶點；萆薢滲濕湯共收集32個活性成分及212個靶點；健脾利濕型復方中，易黃湯檢索到55個活性成分及334個靶點；完帶方檢索到149個活性成分及284個靶點；參苓白術散檢索到143個活性成分及225個靶點；滋陰補腎型復方中，六味地黃湯共有42個活性成分及217個靶點；知柏地黃湯共有到71個活性成分及234個靶點。

3.2 藥物-關鍵化合物-疾病靶點基因網絡構建

通過Cytoscape軟件構建對應藥物-關鍵化合物-疾病靶點基因網絡圖，并根據degree值調整節點的大小并排序，藥物-成分-靶點的可視化網絡圖見圖3。清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎型10個中藥復方治療陰道炎degree值排名前5的化學成分及作用靶點如圖4所示。通過數據庫篩選、網絡藥理學預測發現中藥復方治療陰道炎的活性成分中槲皮素、木犀草素、山柰酚、異鼠李素、黃芩苷為degree值排名前5的主要成分。篩選出與陰道炎疾病靶點重合的靶點數有160個，PTGS2、PTGS1、ESR1、熱休克蛋白90α（heat shock protein 90α family class A member 1，HSP90AA1）、蛋白激酶cAMP激活催化亞基α（cAMP-dependent protein kinase α-catalytic subunit，PRKACA）為degree值排名前5的作用靶點。

表2 10個復方所含中藥的活性成分和靶點數

3.2.1 中藥復方治療陰道炎的主要活性成分 本研究將3種類型中藥復方活性成分匯總并進行degree值排序，發現中藥復方可通過槲皮素、木犀草素、山柰酚、異鼠李素、黃芩苷等活性成分發揮治療陰道炎的作用。

A～J分別為白頭翁湯、八正散、止帶方、龍膽瀉肝湯、萆薢滲濕湯、易黃湯、完帶方、參苓白術散、六味地黃湯及知柏地黃湯對應藥物-關鍵化合物-疾病靶點基因網絡圖

槲皮素具有抗炎、抗菌的藥理作用，體外實驗發現槲皮素治療VVC模型大鼠時，菌絲細胞消失，只有少量酵母形式的細胞可見，且陰道黏膜沒有明顯的炎癥細胞浸潤的跡象，表明槲皮素對白色念珠菌引起的VVC具有良好療效[79]。槲皮素通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）途徑抑制NF-κB信號傳導途徑和炎癥反應，從而降低巨噬細胞的氧化應激損傷，發揮治療陰道炎的作用[80]。

圖4 10個中藥復方關鍵化學成分及核心靶點

木犀草素為常見的抗炎活性成分，通過IL-17信號通路及NF-κB信號通路對陰道炎發揮治療作用，IL-17信號通路及NF-κB信號通路是介導陰道炎發生發展的重要炎癥通路[81]，研究發現，IL-17信號通路相關的細胞因子參與并促進了陰道炎的發生[82]，而NF-κB信號通路是一種經典的促炎信號通路。在嚙齒類動物的體內實驗模型中，能夠抑制與陰道炎相關的微生物，證明木犀草素適用于治療陰道感染[83]。

山柰酚是一種黃酮類化合物，在抗菌染抗炎方面具有良好的效果，相關研究表明山柰酚能夠顯著抑制脂多糖誘導的人單核細胞THP-1的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的表達，起到抗炎的作用[84]。通過對最低抑菌濃度、最小殺菌濃度分析發現，山柰酚可顯著抑制白色念珠菌生物膜的形成和菌絲生長，可用于治療白色念珠菌引起的VVC[85]。山柰酚可能通過抑制白色念珠菌入侵誘導的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，發揮抑菌、抗炎作用[86]。

異鼠李素可通過通路傳導調節細胞代謝、促進細胞生長和增殖等，同時還具有抑制女性陰道炎患者陰道內細胞凋亡作用[87]。研究表明，異鼠李素可通過抑制相關促炎因子或與炎癥相關的通路來發揮抗炎作用，進一步緩解或治療陰道炎[88]。

黃芩苷具有抗炎、抑菌、清除自由基等作用，也是治療陰道炎的核心化合物，相關研究表明黃芩苷在體外對白色念珠菌及陰道毛滴蟲均有明顯的抑制和殺滅作用，用于治療VVC及TV[89-90]。小鼠模型中，黃芩苷通過調節細胞因子TNF-α、γ-干擾素、IL-10的表達，調控CD4+、CD8+水平改善小鼠生殖道炎癥狀態，起到免疫調節抗感染作用[91]。

3.2.2 中藥復方治療陰道炎的主要作用靶點 本研究將3個證型相關復方作用靶點匯總并進行degree值排序，PTGS2、PTGS1、ESR1、HSP90AA1、PRKACA為degree值排名前5的作用靶點。

PTGS1、PTGS2為環氧合酶-1（cyclooxygenase-1，）與基因編碼，是花生四烯酸代謝過程中的關鍵酶，花生四烯酸經氧化后生成異構前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2），大部分細胞中的PGH2能在合成酶的作用下轉化成PGE2，它能夠通過上調細胞因子的表達或者調節免疫細胞的分化以引起炎癥[92]。同時，PTGS2可在細菌感染期間，激活巨噬細胞吞噬細菌發揮抑菌的作用[93]。

ESR1其編碼的ERα是一種配體激活的轉錄因子，可以調控雌激素水平，主要分布于有雌激素效應的組織[94]。雌激素有利于乳酸桿菌利用糖原生成乳酸，維持陰道pH穩態，在提高陰道清潔度的同時增強抗感染能力[95]。中藥復方對ESR1的調控可能在治療陰道炎方面發揮重要的作用。

HSP90AA1為HSP家族的重要成員之一，Hsp90在產生和維持真菌耐藥性過程中具有重要的作用，在高溫脅迫下，Hsp90高表達，調控細胞內蛋白運輸；同時通過調節細胞內信號通路，增強真菌的耐藥性[96]。中藥復方通過抑制Hsp90，可有效阻止真菌如白色念珠菌產生耐藥性，改善陰道內微環境。

PRKACA基因是編碼蛋白質激酶A（protein kinase A，PKA）的基因之一，PKA是第2信使環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）下游分子，活化的cAMP/PKA通路可以抑制炎癥反應[97]。cAMP/PKA通路同時會通過多種途徑發出信號激活或抑制白色念珠菌絲轉換通路，進而調節白色念珠菌多種生物學行為[98]。

通過網絡藥理學預測說明中藥復方可能是通過直接作用于環加氧酶受體、雌激素受體、熱休克蛋白等靶點，并通過調節炎癥通路、雌激素信號通路、甲狀腺激素信號通路達到其治療目的。從側面反應了多成分、多靶點和多通路的協同作用發揮中藥復方治療陰道炎的功效。

3.3 中藥復方治療陰道炎靶點異同

利用Bioinformatics網站將治療陰道炎的清熱利濕復方、健脾利濕復方與滋陰補腎復方的活性成分靶點進行匹配，繪制韋恩圖。得到清熱利濕復方、滋陰補腎復方與健脾利濕復方的交集靶點103個，健脾利濕復方與滋陰補腎復方交集靶點3個，健脾利濕復方與清熱利濕復方交集靶點20個，健脾利濕復方靶點32個，清熱利濕靶點2個。將5種清熱利濕類中藥復方、3種健脾利濕類中藥復方、2種滋陰補腎中藥復方作用靶點分別繪制韋恩圖，得到各類型復方交集靶點與各中藥復方特有靶點。中藥復方靶點差異韋恩圖見圖5，不同中藥復方成分靶點差異見圖6。

3.3.1 清熱利濕類中藥復方治療陰道炎成分及靶點異同 清熱利濕類藥物主要共有活性成分有槲皮素、異鼠李素、β-谷甾醇、山柰酚等，所對應的作用靶點有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1等。據此推斷，清熱利濕類中藥復方中的有效活性成分作用于PTGS2、PTGS1、HSP90AA1等相關靶點，通過調節炎癥細胞的增殖、分化、消亡，增加細胞免疫等一系列途徑抑制炎癥反應，達到治療陰道炎的目的。

止帶方中特有的靶點為白細胞分化抗原14（cluster of differentiation antigen 14，CD14）、脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP），這2個靶點來自于止帶方中赤芍的芍藥苷與黃芩素，赤芍具有較強的抗炎及抗氧化應激等多種藥理作用。CD14受體是脂多糖受體，由于CD14分子缺少跨膜區，只有與脂多糖形成復合物后，再進一步與細胞表面的TLR4結合，通過信號轉導通路使轉錄因子活化，引起相關基因的轉錄，釋放大量炎癥介質，從而誘導Thl型免疫上調，抑制Th2型免疫，降低變應性疾病的發生率[99-100]。LBP可與脂多糖結合誘發炎癥反應，止帶方可能通過阻止LBP與脂多糖結合來抑制炎癥的產生。

八正散有8個特有的靶點，其中主要來自于方中的瞿麥的大黃素、萹蓄的木犀草素以及甘草的柚皮素中。萹蓄與瞿麥作為方中的臣藥具有清利濕熱、利尿通淋的作用。在8個靶點中，CSF2在促進炎癥中起作用。鼠雙微體基因2（murine doubleminute2，MDM2）被視作為致癌因子，柚皮素通過調節MDM2的表達來減輕炎癥相關反應[101]。X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）可導致腫瘤細胞凋亡抑制和增殖，并且它參與信號通路調節，促進腫瘤生長和轉移[102]。

龍膽瀉肝湯3個特有靶點為纖維連接蛋白1（fibronectin 1，FN1）、FAS配體基因（FAS ligand，FASLG）、細胞色素P450酶2C9（cytochrome P4502C9，CYP2C9）。3個靶點分別來自于黃芩中的漢黃芩素、刺槐素及千層紙素A。FN1參與細胞黏附、細胞運動、調理、傷口愈合和維持細胞形態。FASLG在T細胞上表達并啟動細胞死亡信號級聯，這有助于調節凋亡過程和維持細胞內穩態，進而在許多人類自身免疫疾病中發揮重要作用[103]。CYP2C9與藥物代謝及類固醇、脂肪酸的合成相關，可以反映肝臟的功能[104]。

A-不同功效中藥復方治療陰道炎藥物-疾病靶點的韋恩圖 B～D-分別為清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎型不同復方的韋恩圖

圖6 不同中藥復方靶點主要差異

萆薢滲濕湯2個特有靶點為ATP結合盒式家族C成員2（ATP-binding cassette sub-family C member 2，ABCC2）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），2個靶點均來自于方中萆薢的薯蕷皂苷元。萆薢作為方中君藥起到利濕去濁，祛風除痹的作用。基因異常表達可參與多藥耐藥，與多種腫瘤細胞的耐藥性顯著相關[105]。基因是細胞代謝、生長和存活的中樞調節因子。

3.3.2 健脾利濕類中藥復方治療陰道炎成分及靶點異同 健脾利濕類藥物主要共有活性成分有槲皮素、木犀草素與山柰酚等，所對應的作用靶點有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、ESR1，具有抗炎、抗菌、抗病毒的作用[106]。

完帶方3個特異性靶點分別為FN1、CD14、LBP。FN1來自于蒼術中漢黃芩素，是細胞外基質中的一種主要非膠原糖蛋白，能夠調節細胞極性、黏附、分化和生長等生物學行為[107]。CD14與LBP均來自于白芍中的芍藥苷，CD14可以潛在地減輕或抑制嚴重炎癥反應，而為誘發炎癥反應的基因。

參苓白術散3個特異性靶點為脂肪酸結合蛋白2（fatty acid binding protein 2，FABP2）、FABP5、TERT，3個靶點均來自于方中蓮子的脂肪酸。FABP5和多種腫瘤的發生發展密切相關有利于抗炎反應，FABP2參與細胞生長和增殖的調節，TERT是端粒酶的限速亞單位，是端粒酶活性調節的關鍵基因。

易黃湯有25個特異性靶點，包括雙特異性絲裂原活化蛋白激酶1（dualspecificity mitogen-activated protein kinase kinase 1，MAP2K1）、MAP3K1、TLR4等，所對應的作用靶點主要來自于白果中的表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯。其中MAP2K1作為MAP激酶信號轉導途徑的重要組成部分，該酶參與到許多細胞過程，如增殖、分化、轉錄調控和發育[108]。而MAP3K1通過激活MAPK信號通路調節機體免疫，誘導巨噬細胞向M1型炎性極化發揮抗腫瘤作用。TLR4在病原體識別和先天免疫激活中起著基礎作用。

3.3.3 滋陰補腎類中藥復方治療陰道炎成分及靶點異同 滋陰補腎類藥物主要共有活性成分有槲皮素、山柰酚、薯蕷皂苷元等，所對應的作用靶點有PTGS2、PGR、PTGS1等。槲皮素與山柰酚通過抑制NF-κB信號通路的表達，來達到治療陰道炎的作用。薯蕷皂苷元是多種植物的有效成分，它可以通過MAPK/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/NF-κB信號通路調節免疫應答、發揮抗炎作用[109]。

知柏地黃湯是在六味地黃湯的基礎上增添了黃柏與知母兩味滋陰降火的藥物，相比于六味地黃湯在降虛火、滋腎陰方面作用更全面。六味地黃湯與知柏地黃湯的共有靶點為102個，知柏地黃湯的特異性靶點來自于黃柏中的吳茱萸次堿及知母中的淫羊藿苷元，分別為IL4、MAPK14、KDR及CYP2B6。其中MAPK14屬于p38絲裂原活化蛋白激酶系，能夠調節細胞對環境的應激反應、炎癥反應等多種重要的細胞生理、病理過程。它可促進IL-β與TNF-α等促炎因子的生成，激活與炎癥反應相關的酶[110]。而IL4為常見的炎癥因子，CYP2B6活性也會受到炎癥狀態的影響?？梢酝茰y知柏地黃湯通過在六味地黃湯的基礎上增添了黃柏與知母來調控這4個基因水平達到治療陰道炎的效果。

4 結語與展望

陰道炎是目前一種較為常見的婦科疾病，我國女性陰道炎的發病率高達30.0%～58.6%，陰道炎可直接導致生活質量下降[111]。相較于化學藥抗生素治療陰道炎，中藥湯劑、中成藥等中藥復方對癥治療在減少副作用、避免耐藥性、降低復發率方面具有優勢，因此對中藥復方治療陰道炎進行深入研究具有極高醫學價值。

本文總結了4種類型中藥復方的功效機制、臨床應用，并通過網絡藥理學對清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎型中藥復方進行分析，對各類型中藥復方主要起效活性成分及作用靶點做出總結。通過網絡藥理學分析可知清熱利濕、健脾利濕、滋陰補腎型相關復方的作用成分與靶點基本一致，可能通過槲皮素、木犀草素、山柰酚、異鼠李素等關鍵活性成分，作用于COX、雌激素、熱休克蛋白等靶點，主要通過抗菌、抑制炎癥反應來治療陰道炎，說明這些成分及靶點是中藥復方治療陰道炎的關鍵。另一方面，3種類型復方作用機制各有特點，清熱利濕相關復方通過CSF2等靶點作用于血液及肺部，側重于改善陰道局部抵抗力下降，易感濕熱；健脾利濕相關復方通過LBP、TERT等靶點作用于肝臟，著重緩解因脾虛失運則水濕內生，以恢復機體正常；滋陰補腎相關復方通過KDR等靶點作用于肝臟、腎臟，參與細胞生長過程和調節機體的能量代謝和吸收過程，以增強機體免疫和扶助肝腎陰血虧損。這間接說明了不同陰道炎中醫證型存在差異，應當辨證論治精確治療。同時這些獨有重要靶點、成分在不同陰道炎中醫證型精確治療研究中是值得關注的，獨有靶點蛋白也可作為中醫證候陰道炎辨證分型的潛在評價指標。然而，由于中藥復方成分多和臨床研究樣本量小等問題，且槲皮素、山柰酚等化合物廣泛存在于多種中藥中，并不具備代表性，藥物干預疾病的機制僅僅作為預測，仍需要進一步實驗驗證，應進行更多研究以進一步評估中藥治療陰道炎的潛在益處和危害。通過網絡藥理學對中醫辨證論治、成分靶點交叉研究探討中藥復方辨證論治陰道炎的科學內涵，為新藥開發及臨床用藥提供一定的參考意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploring scientific connotation of traditional Chinese medicine compound on syndrome differentiation treatment for vaginitis based on “drug-component-target”

LI Zong-lin1, TAN Xiao-hua1, WANG Ge-ying1, CHEN Chun-yu1, MA Yuan-jia2, ADIL Astulla2, LIU Chang-xiao1, 3, YANG Ji1, HE Xin1

1. Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China 2. Hetian Region Institute of Materia Medica, Hetian 848000, China 3. Tianjin Institude of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Vaginitis is one of the common gynaecological diseases at present, which is characterized by a relatively high incidence rate and recurrence rate. Traditional Chinese medicine (TCM) compound has an outstanding curative effect on vaginitis and a low recurrence rate, the mechanism of treating vaginitis is complex, and the relationship between components and target is still unclear. By comparing the etiology, pathogenesis and treatment of vaginitis from the perspectives of TCM and Western medicine, we review the progress of research on the evidence-based treatment of vaginitis with TCM compound, and collect the components and targets of TCM compound for the treatment of vaginitis by clearing heat and draining dampness, invigorating spleen and removing dampness, and nourishingand reinforcing kidney through network pharmacology to illustrate the therapeutic characteristics of TCM syndrome differentiation treatment, explain the rationality of TCM to treat vaginitis by syndrome differentiation, and provide a reference for potential drug discovery and clinical precision treatment of vaginitis with TCM compound.

traditional Chinese medicine compound; vaginitis; vaginal homeostasis; network pharmacology; clearing heat and draining dampness; invigorating spleen and removing dampness; nourishingand reinforcing kidney

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7232 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.032

2023-03-14

國家自然科學基金資助項目（82174209）；和田地區本級技術研究與開發經費計劃項目（202105）

李宗霖（1999—），男，碩士研究生，研究方向為中藥藥效評價與應用。E-mail: biubiulin123@163.com

通信作者：楊 繼，講師，從事天然產物研究。E-mail: yangji@gdpu.edu.cn

何 新，教授，博士生導師，從事中藥藥理與中藥藥動學研究。Tel: (020)39352880 E-mail: hexintn@163.com

[責任編輯 趙慧亮]