度拉糖肽對糖尿病合并輕度單純夜間高血壓患者的血壓和EMPs的影響*

袁 彬,張 晶,何勝虎,邱煒煒,黃 輝,馮 凱

(1.江陰市中醫院心內科,江蘇無錫 214400;2.揚州大學臨床醫學院/江蘇省蘇北人民醫院心內科,江蘇揚州 225001)

高血壓是臨床上常見的心血管疾病,有研究統計顯示,我國成人高血壓的患病率為27.9%,老年高血壓患者占比高達49.0%[1]。臨床往往比較注重控制白天血壓,而夜間高血壓也是常見的高血壓表現,比較隱匿,容易被忽視,且夜間高血壓與心血管事件的相關性較高[2]。糖尿病患者由于自主神經功能紊亂,夜間高血壓發生率較高。老年患者患高血壓合并糖尿病等多種慢性疾病者比例較高,需要聯合多種藥物治療。內皮微粒(endothelial microparticles,EMPs)是內皮功能障礙的生物學標志,與高血壓的發生、發展相關[3]。度拉糖肽是一種新型的降糖藥物,為長效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑,有研究發現其在降血糖的同時有輕度降壓及降脂作用。本研究納入糖尿病合并夜間高血壓人群,研究度拉糖肽對夜間高血壓的影響,為臨床治療糖尿病合并夜間高血壓提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1-12月在江陰市中醫院、江蘇省蘇北人民醫院門診治療的80例2型糖尿病合并輕度單純夜間高血壓的患者作為研究對象,高血壓分級均為1級。高血壓診斷符合《中國高血壓防治指南》(2018年修訂版)的診斷標準[1],2型糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準,排除繼發性高血壓、嚴重心肝腎功能損傷。動態血壓明確有夜間高血壓,夜間(22:00至次日6:00)平均收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥120 mmHg、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),白天(6:00至22:00),平均SBP<135 mmHg、平均DBP<85 mmHg,診室血壓<160/100 mmHg。根據動態血壓結果中夜間血壓下降幅度,定義患者血壓類型。(1)勺型:夜間血壓下降10%～20%;(2)非勺型:夜間血壓下降<10%;(3)超勺型,夜間血壓下降>20%;(4)反勺型:夜間血壓超過白天血壓。將患者分為奧美沙坦組、度拉糖肽組,每組各40例。本研究已通過醫院倫理委員會批準(審批號LL2018017),所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

奧美沙坦組給予晨起口服奧美沙坦(第一三共制藥有限公司,20 mg/7片,批準文號:國藥準字H20060371)20 mg/次,1次/d。度拉糖肽組給予晨起腹部皮下注射度拉糖肽(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG公司,0.75 mg/0.5 mL,批準文號:注冊證號S20190022)0.75 mg/次,1次/周,療程共8周。

1.2.2觀察指標

(1)檢測治療前后CD34+/CD42-EMPs水平:取靜脈血5 mL,離心后取去血小板血漿50 μL,加入特異性抗體CD42、CD31,采用流式細胞儀(美國BD公司)檢測EMPs。(2)監測治療前后血壓水平:隨訪治療前后24 h動態血壓水平,包括白天和夜間平均SBP和DBP,比較兩組患者夜間血壓達標比例(夜間血壓<120/70 mmHg)及兩組患者治療前后血壓類型變化。(3)監測治療前后血糖、糖化血紅蛋白及血清肌酐水平。(4)不良反應:記錄治療期間的不良反應發生情況,包括頭暈、惡心及腎功能情況等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者一般資料、EMPs水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后血壓比較

兩組治療后夜間平均SBP、DBP均明顯下降(P<0.05);度拉糖肽組夜間血壓達標率82.5%,略低于奧美沙坦組(90.0%),但兩組患者比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前兩組患者中血壓類型均以非勺型高血壓為主,治療后勺型高血壓比例較治療前明顯升高,非勺型高血壓比例明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05),見表2～4。

表2 兩組患者治療前后白天血壓比較

表3 兩組患者治療前后夜間血壓比較

表4 兩組患者治療前后高血壓類型比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療前后血漿EMPs水平比較

兩組患者治療后EMPs水平較治療前均明顯下降(P<0.05)。度拉糖肽組治療后EMPs水平下降較奧美沙坦組更明顯(P<0.01),見表5。

表5 兩組患者治療前后血漿EMPs水平比較個/μL)

2.4 兩組患者治療前后血糖、肌酐和BMI水平比較

度拉糖肽組患者治療前較治療后空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白均明顯下降(P<0.05);兩組治療前后血清肌酐水平、BMI無明顯變化(P>0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血糖、肌酐和BMI水平比較

2.5 不良反應發生情況

隨訪8周,兩組患者治療期間均未出現嚴重不良反應,度拉糖肽組及奧美沙坦組各出現1例輕微頭暈不適,觀察后均自行緩解;奧美沙坦組出現3例輕度消化道反應,經治療后均好轉。

3 討 論

白天和夜間的血壓變化受到機體晝夜節律影響,因此白天和夜間的血壓往往存在差異。夜間高血壓指夜間平均血壓≥120/70 mmHg,其診斷往往需要24 h動態血壓監測,臨床上主要通過服用半衰期較長的藥物或調整服藥時間來控制夜間高血壓。夜間高血壓與心腦血管疾病發生相關,研究發現夜間高血壓可導致腎動脈透明變性[4]。一項回顧性研究發現,夜間高血壓可導致ICU患者致死率升高[5]。單中心研究發現,夜間高血壓是高齡糖尿病患者發生主要心血管不良事件的主要參數[6]。

EMPs主要由內皮細胞脫落產生,反映血管內皮的損傷情況。其與血管的動脈粥樣硬化、炎癥反應、血栓形成等相關[7-8]。EMPs不能清除則會出現內皮損傷進一步加重,導致動脈粥樣硬化性疾病的加重及進展。研究發現,急性心肌梗死患者循環EMPs水平升高,其升高程度與冠狀動脈疾病的嚴重程度及遠期預后相關[9]。高血壓疾病的發生、發展過程中往往存在內皮損傷,高血壓與內皮功能受損相關[10]。國內研究發現,EMPs與高血壓患者血壓變異相關[11]。高血壓患者EMPs水平明顯高于非高血壓患者,與高血壓相關的內皮損傷有關[12],糖尿病也常常伴隨嚴重內皮功能的損傷,研究發現糖尿病合并動脈硬化患者的EMP水平明顯升高[13]。

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌,發揮降糖作用,并可抑制胃排空,抑制食欲,可有效降低血糖,并能部分恢復胰島β細胞功能。研究發現,度拉糖肽能減少糖尿病患者心血管事件的風險[14]。2型糖尿病患者長期使用度拉糖肽能延緩腎功能進展,起到保護腎功能作用。對于糖尿病合并脂肪肝的患者,度拉糖肽能減少肝臟脂肪的分布并降低肝酶[15]。研究也發現,度拉糖肽等減少糖尿病患者缺血性卒中風險,但和癥狀的嚴重程度不相關[16]。國內外指南均明確指出胰高血糖素樣肽-1受體激動劑在良好控制血糖的同時還能改善患者的遠期預后。

常規口服降壓藥物有時并沒有考慮血壓的晝夜節律變化,而且某些藥物作用時間不能維持24 h,因此夜間血壓往往控制不佳,長期可導致心腦血管并發癥,夜間高血壓也是臨床血壓控制的難題。睡眠狀態下機體血壓失調是夜間高血壓的主要發病機制,與神經內分泌、情緒、不良生活習慣、肥胖等因素有關,特別是神經內分泌因素包括腎素、血管緊張素、醛固酮系統地過度激活、水鈉平衡失調等[17]。臨床指南均指出,度拉糖肽等可改善心血管事件的預后[18],其可能的作用機制包括:降低體重、改善胰島素抵抗、減少肥胖和高血糖產生的氧化應激、改善內皮功能等,而這些作用機制對高血壓的控制也有明顯益處。

本研究納入糖尿病合并單純夜間高血壓(主要為血壓輕度升高)患者,對比常規口服降壓藥物和每周皮下注射度拉糖肽對夜間血壓的控制效果,發現兩種方式均能減低白天和夜間血壓,雖然度拉糖肽降壓幅度要低于奧美沙坦,但兩組患者夜間高血壓患者達標率沒有明顯差異。高血壓、糖尿病等慢性疾病患者常常需聯合使用多種藥物,臨床經常存在漏服或服藥依從性差的現象,本研究結果顯示,臨床上一方面可以減少患者因不同時間服用藥物帶來的不便和漏服風險,另一方面對于高血壓合并糖尿病的患者,特別是合并輕度夜間高血壓的患者,每周1次使用度拉糖肽可在控制血糖的同時進一步控制夜間血壓,從而減少患者使用藥物的種類和數量。同時,兩組患者夜間血壓達標后循環EMPs水平亦明顯下降,度拉糖肽治療后血漿EMPs下降更加明顯,提示度拉糖肽在良好控制夜間血壓的同時能有更好地保護血管內皮功能,進而降低心腦血管不良事件的發生率。