體外二氧化碳清除技術臨床應用進展*

盧彩寶,聶 凌 綜述,王沂芹審校

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院腎內科,重慶 400037)

體外二氧化碳清除(extracorporeal CO2removal,ECCO2R)是一項體外生命支持技術,它將血液引流至人工膜肺并排除CO2后再回輸至體內,實現氣體交換、部分替代肺通氣功能。ECCO2R類似于體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術,但使用較低的血流量,對血液氧合影響較小或沒有影響。隨著該技術逐步改進,ECCO2R成為呼吸功能不全伴高碳酸血癥患者的治療選擇,無論是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性和嚴重失代償期患者,還是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者,均可對其實現“保護性”通氣策略,最大限度地減少肺擴張,減輕高碳酸血癥和酸中毒的影響[1-3],是目前重癥學界新興的治療技術,與ECMO、連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)技術共同構建了現代ICU的多器官支持平臺[4]。

1 ECCO2R的病理生理學機制

臨床上使用機械通氣常造成呼吸機相關性肺損傷(ventilator-induced lung injury,VILI)[5-6],呼吸機驅動壓與患者生存率密切相關[7]。為減少VILI,臨床常使用“保護性”通氣策略,包括使用較低的吸氣末(平臺期)氣道壓力、較低的潮氣量(tidal volume,VT)和較高的呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP),然而這種保護性措施的代價則是導致高碳酸血癥[8-9]。高碳酸血癥可以通過增加患者腦血流量,從而增加顱內壓,造成腦損傷,還可通過增加一氧化氮的產生和加重感染等進一步損傷肺部。研究表明,二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg的高碳酸血癥會引起患者血流動力學變化和肺動脈高壓及右心心力衰竭,提高患者致死率[5,10]。

ECMO技術用于嚴重威脅生命的呼吸衰竭患者,然而ECMO技術的侵入性、復雜性和高成本,使其應用僅限于高度專業化的中心醫院[11]。近年來,微創體外器械的應用越來越廣泛,選擇性的CO2去除已經成為可能[12]。血液中CO2含量高于O2含量,CO2主要以碳酸氫鹽的形式存在于血液中,也有少量以溶解形式存在,PaCO2的微小變化即會導致血液中CO2水平的明顯變化。因此,ECCO2R只需要低于ECMO的血流速度,即能實現CO2的有效清除[13],成為支持患有嚴重呼吸道疾病和高致死率患者處理CO2潴留的另一種選擇[14]。KLUGE等[15]在一項多中心、回顧性研究中,首次報道了清醒的急性呼吸衰竭合并高碳酸血癥患者使用選擇性體外CO2去除裝置的情況,并與常規機械通氣比較選擇性體外CO2去除裝置的可行性、有效性和安全性。結果顯示,對于大多數對無創通氣無反應的急性或慢性呼吸衰竭患者,采用體外CO2清除技術可避免插管和有創機械通氣,且患者短期和長期生存率與常規有創通氣相似。

ECCO2R可以改善酸堿平衡,減少肺泡通氣量和呼吸頻率,減少患者的呼吸做功,而不是在已經過度膨脹的肺中,通過有創通氣機械地增加肺泡通氣來加大CO2的排出量,可遏制肺過度通氣的惡性循環及其對呼吸和心血管的損傷[16-19]。因此,ECCO2R通過對呼吸力學、呼吸肌肉效率、呼吸和心血管功能等方面的有益作用來改善氣體交換,緩解呼吸困難,防止無創通氣的失敗,有助于有創通氣脫機。

2 ECCO2R的特點

2.1 ECCO2R相關技術參數

ECCO2R多采用靜脈-靜脈技術,將雙腔靜脈導管/套管(12～15 Fr)置入頸內靜脈或股靜脈,需要使用滾輪泵、離心泵或電磁泵控制血流量為0.2～0.5 L/min[3]。膜肺是一種由中空纖維構成、具有復雜幾何結構的裝置,所用材料為聚-4-甲基-1-戊烯(poly-4-methyl-1-pentene,PMP);交換膜和管路表面都涂抹肝素以獲得更好的生物相容性,以促進氣體交換和減少毛細血管滲漏。從工程學角度來看,足夠的氣體交換和高血液相容性是膜肺設計過程的主要目標[20]。美國Baxter公司新研發的PrismaLung+膜肺膜面積0.8 m2小于膜肺ALONE(1.35 m2),但CO2清除率相似。在體外循環血流量300 mL/min、PaCO2為45 mmHg情況下,兩者CO2清除率分別為(73.0±4.0)、(72.0±1.9)mL/min[21]。抗凝治療常使用普通肝素以避免管路中血栓形成,監測活化部分凝血活酶時間為正常基線的1.5、2.0倍(45～70 s),或抗Ⅹa活性為(0.3～0.5)IU/mL。經證實,由肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的患者可使用阿加曲班方案,劑量為(0.5～2.0)μg·kg-1·min-1。因此,有抗凝治療禁忌證的患者不能從ECCO2R中獲益[4]。

2.2 ECCO2R的設備

目前,市面上有不同類型的機器,包括iLAactivve?(德國Novalung公司),Hemolung?(美國A-lungTechnologies公司),Decap?(意大利Hemodec公司)等。最新的ECCO2R設備操作使用相對簡單,需要置入較小的雙腔插管(13～15 Fr),工作時血流量為0.2～0.5 L/min,可有效清除CO2[22]。

2.3 ECCO2R效率的影響因素

多種因素影響CO2的清除效率,包括血流量、PaCO2、氣體流量、膜內血栓形成等[23-24]。MAY等[25]研究了ECCO2R治療中紅細胞壓積水平和CO2清除率之間的關系,體外實驗結果發現,當血液血細胞比容從33%降到8%時,CO2清除率明顯降低。因此,在ECCO2R的CO2清除率發生變化時應將其考慮在內。

血流量、氣體流量的設定和膜肺面積與ECCO2R治療效果密切相關。通常情況下,隨著血流量增加、氣體流量的增加,CO2清除率逐漸增加,PaCO2水平逐漸下降。HERMANN等[26]納入10例高碳酸血癥呼吸衰竭患者探討ECCO2R治療血流量、氣體流量的設定與治療效果的關系。患者血管通路為頸內靜脈,使用22 Fr雙腔導管,發現在血流量為1 L/min時,氣體流量逐漸從1 L/min調整為14 L/min,平均PaCO2水平從66 mmHg下降到49 mmHg;在氣流量為4 L/min時,血流量逐漸從0.5 L/min調整為2.0 L/min,平均PaCO2水平從60 mmHg下降到48 mmHg。KARAGIANNIDIS等[27]在合并嚴重呼吸性酸中毒(pH為7.0～7.1)動物實驗中探討了不同表面積(0.4、0.8、1.0、1.3 m2)膜肺的ECCO2R治療效果。實驗過程中,血流量從250 mL/min逐步增加到1 000 mL/min,發現在血流量為750～1 000 mL/min、膜肺表面積≥0.8 m2時呼吸性酸中毒才能緩解;當血流量為1 000 mL/min、膜肺表面積為1.3 m2時,CO2消除量達到最大值,pH升高至7.3,治療效果明顯。

為更好地清除CO2,VIVONA等[28]開展了體外實驗,將具有高CO2吸收能力的氫氧化鈉(NaOH)溶液輸注代替傳統的氧氣通氣。經測試,發現NaOH濃度為100 mmol/L時,CO2的去除能力高于1 L/min的氧氣,最高清除能力與氣流量達到10 L/min時氧氣相當,且未發現患者出現損傷或溶血。這提示堿性液體輸注能夠更有效地清除CO2,但需要進一步研究專用設備來開發其潛在的臨床應用。

3 ECCO2R的臨床應用

3.1 呼吸功能不全伴高碳酸血癥

無創通氣是治療急性高碳酸血癥呼吸衰竭的有效方案,但20%～30%的病例仍需要插管和機械通氣,而使用有創通氣患者的死亡率遠高于僅接受無創通氣的患者。ECCO2R可以幫助患者避免插管或有助于患者撤除有創通氣,盡早拔管。SORBO等[29]開展了配對隊列研究,試驗組為25例COPD患者,給予無創通氣+ECCO2R治療;對照組為21例COPD患者,僅給予無創通氣治療。儀器為DecapSmart(意大利Hemodec公司),膜肺面積為1.35 m2,血流量為450 mL/min。結果顯示,治療1 h后,與基線值比較,試驗組相比對照組PaCO2、呼吸頻率降低,動脈血pH升高,試驗組患者插管風險降低73%,且患者住院致死率明顯下降。一項薈萃分析結果顯示,ECCO2R治療與COPD繼發急性呼吸衰竭患者較低的插管率、氣管切開率及較短的機械通氣時間相關,且ECCO2R治療組COPD加重患者的pH、PaO2、呼吸頻率和PaCO2均有改善,這為未來應用ECCO2R治療急性呼吸衰弱患者提供了依據[30]。

2020年ECCO2R歐洲專家圓桌會議對ECCO2R的臨床應用達成了共識。共識提出:對于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者,驅動壓力(≥14 cmH2O)、平臺壓力(Pplat≥25 cmH2O)是ECCO2R啟動的最重要標準。ARDS患者接受ECCO2R的主要治療目標包括pH(>7.30)、呼吸頻率(<20次/min)、驅動壓(<14 cmH2O)和Pplat(<25 cmH2O)。對于COPD患者,如果有無創通氣失敗風險,PaCO2和呼吸頻率不下降是啟動ECCO2R治療的關鍵標準。COPD的關鍵治療目標是患者舒適度、pH(>7.30)、呼吸頻率(<20次/min)、PaCO2下降(10%～20%)、降低HCO3-和維持血流動力學穩定[31]。

3.2 新型冠狀病毒感染

新型冠狀病毒感染相關ARDS患者通常使用低潮氣量的肺保護性通氣方案,但部分患者會出現嚴重的高碳酸血癥(呼吸性酸中毒)。相關病案報道指出,ECCO2R可有效改善患者的呼吸性酸中毒[32-33]。已有ECCO2R治療設備在美國通過緊急使用授權方式,獲批用于治療低潮氣量通氣相關嚴重高碳酸血癥ARDS患者。

一項回顧性研究納入2020年3—9月8家三級醫療中心ICU住院并接受ECCO2R治療的成年新型冠狀病毒感染患者。29例接受ECCO2R治療患者的pH和PaCO2均有明顯改善(P<0.001);從基線至治療后24 h,患者pH從7.24±0.12升至7.35±0.07,PaCO2從(79±23)mmHg降至(58±14)mmHg(P<0.001);患者拔管后48 h生存率為58%,出院率為38%;生存者和死亡者在年齡、并發癥、BMI、糖尿病、高血壓、住院到機械通氣時間、機械通氣到使用ECCO2R時間等方面比較無明顯差異[34]。提示ECCO2R可有效減輕新型冠狀病毒感染相關ARDS患者的呼吸性酸中毒。

3.3 肺移植

ECCO2R可避免等待肺移植患者氣管內插管和有創通氣。在等待肺移植的患者中,如果出現急性呼吸失代償,僅給予機械通氣可能無法實現充分的氣體交換。SCHELLONGOWSKI等[35]報道了20例危及生命的高碳酸血癥等待肺移植患者,其中包括15例有創通氣患者和5例無創通氣患者,其均接受了ECCO2R作為肺移植前的過渡。在治療的前12 h內,所有患者的高碳酸血癥和酸中毒得到了有效糾正,PaCO2從109(70～146)mmHg下降到57(45～64)mmHg,pH由7.20(7.06～7.28)提高到7.39(7.35～7.49)。4例患者因進行性缺氧或循環衰竭而改用ECMO,19例(95%)成功完成肺移植,住院率、1年生存率分別為75%和72%,提示ECCO2R可用于肺移植前過渡,與高移植率和生存率相關。

4 ECCO2R與CRRT聯合技術

研究顯示,需要機械通氣支持的多器官功能衰竭患者中的60%需要腎臟替代治療。機械通氣支持治療的多器官衰竭患者,血漿和肺泡沖洗液中含大量的炎癥細胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子,與腎臟損傷和多器官損傷相關。損傷的肺和腎之間的病理生理交互作用可能加重整體器官衰竭,并對預后產生負面影響,相當數量的ARDS患者需要進行CRRT。

CRRT與ECCO2R聯合是器官支持治療的新概念。CRRT與ECCO2R聯合操作簡便,不需要另建血管通路,僅在CRRT回路中加入膜式氧合器,即可明顯清除CO2,同時維持機體水電解質酸堿平衡[36]。一項研究納入20例需要CRRT的高碳酸血癥ARDS患者,患者接受了極低流量ECCO2R和腎臟替代治療相結合的系統治療,pH從7.18±0.09升至7.22±0.08(P<0.05);通氣量明顯減少,潮氣量從(6.2±0.9)mL/kg PBW降至(5.4±1.1)mL/kg PBW(P<0.05),并伴隨著肺應力和應變的降低;聯合系統的CO2清除平均總速率為(43.4±14.1)mL/min,最大為75.0mL/min,表明ECCO2R與CRRT聯合技術的實施安全可行[37]。因此,在CRRT回路中加入低流量ECCO2R不失為另一個有吸引力的治療選擇。

5 ECCO2R相關并發癥及局限性

ECCO2R的使用可能會導致肺和血流動力學后果,并可能與并發癥相關。不良事件包括與患者相關的事件、電路事件和機械事件。置管并發癥包括出血、血栓形成、血腫、氣胸、置管處感染、誤入動脈、動脈瘤、遠端肢體缺血。治療并發癥包括泵、膜肺、加熱器功能不良,氣體栓塞,回路血栓形成。患者并發癥包括低氧血癥、溶血、出血、感染、肝素誘導的血小板減少等[12]。REST隨機臨床試驗報道了ECCO2R試驗組患者發生出血和與研究設備相關的嚴重不良事件,導致試驗早期終止[38]。

盡管ECCO2R具有吸引力和生理基礎,但也存在相關局限性:(1)在某些患者中,非化學感受性刺激(疼痛、激動、不適、代謝性酸中毒、肺機械刺激)可能占主導地位,即使ECCO2R存在,高呼吸驅動也可能持續存在,致使CO2清除效果不佳[39];(2)ECCO2R需要充分抗凝,患者出血風險增高[38];(3)ECCO2R的應用可能加重低氧血癥;(4)需要注意的是,隨著血流量增加和泵速加快,血紅蛋白破壞速度亦增加[26]。因此,治療過程中需根據患者情況和治療機器,選擇合適的血液流速,加大氣體流量以盡可能提高CO2去除效果,同時注意患者氧合指數變化,減少血細胞的損傷。

6 小結與展望

ECCO2R是一項通過人工膜肺去除血液中CO2,從而糾正呼吸性酸中毒的技術,臨床上常用于呼吸功能不全伴高碳酸血癥患者以建立保護性通氣。ECCO2R與CRRT聯合治療可以有效去除CO2,同時保持內環境穩定。目前,尚需要大規模、前瞻性和對照研究來評估ECCO2R及ECCO2R與CRRT聯合治療對患者預后的真正影響。