醒腦開竅針法治療丘腦痛對患者疼痛介質的影響及rs-fMRI變化分析*

劉翠芳,呂 亮,范 蕊,肖占琴

(1.重慶市中醫院放射科,重慶 400020;2.重慶市人民醫院放射科,重慶 401147;3.西南大學醫院康復醫學一科,重慶 400716;4.重慶市渝北區人民醫院神經內科 401120)

丘腦痛是一種由丘腦區損傷,如腦梗死、腦出血或丘腦處腫瘤占位引起的一種中樞神經性疼痛,是一種自發性、難以忍受疼痛感[1]。目前西醫主要通過抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、鎮痛藥及糖皮質激素等藥物治療,但有研究指出上述藥物治療效果欠佳且長期使用可產生藥物毒副作用,影響治療效果[2]。而中醫治療丘腦痛具有明顯優勢,中醫認為丘腦痛屬“痛痹”“中風”范疇,多由勞倦內傷,飲食不節,正氣虛損,痰瘀郁結,致經脈阻塞不通,經絡行氣不暢,氣機逆亂,氣血并走于上,致血壅滯于頭部,繼則損傷筋脈、肌肉而引起[3]。治療以通經活絡、開竅啟閉、理氣行血為則。醒腦開竅針法具有醒神開竅、疏通經絡、理氣行血之效,既往研究也證實醒腦開竅針法治療丘腦痛具有較好療效,但其腦區改變及其與醒腦開竅針法療效的相關性目前尚不清楚[4]。為此,本研究基于靜息態功能磁共振成像(resting state fMRI,rs-fMRI)掃描技術探索醒腦開竅針法治療丘腦痛后信號的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經重慶市中醫院、西南大學醫院、重慶市渝北區人民醫院倫理委員會審批后納入2019年10月至2022年5月60例丘腦痛患者為研究組,另納入同期進行健康體檢的60例健康人群為對照組,采用隨機數字表法將60例丘腦痛患者分為醒腦開竅針刺組和西藥組,每組30例。研究組與對照組患者一般資料比較,見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1診斷標準

中醫診斷標準:按照《中醫病證診斷及療效標準》[5]中風病診斷標準進行評定。(1)主癥臨床表現為偏癱、神識昏蒙、言語謇澀、偏身感覺障礙、口舌歪斜;(2)次癥臨床表現為頭痛、眩暈、瞳孔變化、伴飲水嗆咳、目偏不瞬、共濟失調;(3)急性起病,發病前多伴有誘因,常伴有先兆癥狀;發病年齡40～70歲。具備上述2個主癥以上,或1個主癥伴2個次癥,并通過誘因、先兆癥狀、年齡即可確診。西醫診斷標準:(1)經CT或MRI檢查明確丘腦部位存在出血或梗死灶;(2)丘腦病變的對側肢體彌漫性疼痛或者伴有感覺異常;(3)患肢經肌電圖及神經傳導檢查無肌肉、神經受損表現[6]。

1.2.2納入排除標準

研究組納入標準:(1)符合上述中、西醫診斷標準伴有患側肢體麻木及疼痛;(2)責任病灶為一側丘腦區梗死或出血;(3)病程1～4周;(4)簽署知情同意書。排除標準:(1)腦干梗死或出血患者,出現肩手綜合征,因癌癥等其他外周神經肌肉受損導致肢體疼痛者;(2)嚴重的內分泌、心血管、血液、肝腎系統疾病及免疫功能嚴重低下者;(3)疼痛側肢體經肌電圖及神經傳導速度檢查診斷為肌肉、神經受損病變,或因脊髓受損引起肢體疼痛者;(4)排除糖尿病性周圍神經病變、神經根型頸椎病、腰椎間盤突出癥、神經根炎性病變、肌肉疾病等神經肌肉病變;(5)已接受其他止痛治療、影響本研究療效指標觀測的患者。對照組入組標準:(1)年齡20～70歲;(2)簽署知情同意書。排除標準:(1)有神經系統疾病及精神疾病史;(2)慢性或嚴重軀體疾病史;(3)孕婦及哺乳期婦女;(4)有精神活性物質依賴史;(5)體內有金屬植入而無法完成 MRI 掃描。

1.2.3剔除、脫落標準

剔除標準:(1)治療過程中口服其他止痛藥治療的患者;(2)治療過程中丘腦痛病情進展(丘腦痛在原有的基礎上加重)的患者;(3)不能配合本次臨床研究,依從性較差者。脫落標準:在治療過程中要求停止治療或自行退出、失訪的患者。

1.3 方法

1.3.1rs-fMRI檢查方法

入組后,在受試者安靜、閉眼并不進行任何思維活動的情況下進行rs-fMRI掃描。三維T1WI結構數據通過三維磁化準備快速梯度回波(MPRAGE)序列采集,具體參數為:重復時間(TR)=2 530 ms,回波時間(TE)=3.37 ms,層厚=1 mm,層數=192,體素大小為1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm,FOV=256 mm×256 mm,矢狀面掃描。rs-fMRI數據參數如下:TR=2 000 ms,TE=26 ms,層厚=4.0 mm,層數=35,層間距=0.8 mm,FOV=224 mm×224 mm,掃描時間8 min 6 s,共采集240個時間點。運用預處理及統計分析軟件MATLAB、SPM、REST、DPARSFA及后續圖像處理軟件Xjview、BrainNet進行分析及展示,獲取ReHo統計參數及腦功能圖像。

1.3.1.1rs-fMRI成像預處理

rs-fMRI數據均使用FSL和MATLAB進行預處理,預處理步驟包括運動校正、大腦提取,使用5 mm半高寬(FWHM)的高斯核的空間平滑,等效于150 s (0.007 Hz)的高通時間濾波。使用NiftyReg工具箱將單個rs-fMRI體積線性注冊到相應的結構 3DT1 掃描,然后注冊到標準空間(MNI152)。為了減少非神經元 BOLD 波動的不良影響,白質(WM)和腦脊液(CSF)信號從fMRI數據中回歸。

1.3.1.2皮層和皮層下ROI定義

預處理的fMRI圖像被分割成166個不同的區域(通過將SUIT地圖集的32個區域和測地線信息流地圖集統一在一個地圖集中獲得)。通過FSL工具箱使用各個大腦區域內激活的坐標作為球體中心,生成了另外8個用于小體積校正的感興趣區域(表2)。球體直徑根據各個感興趣區域所在的大腦區域的解剖特性而變化。鑒于丘腦已證明是通過丘腦皮質通路在疼痛感知和感覺調節中的關鍵樞紐,選擇左右丘腦區域作為 SCA 和 WCA 的種子。

表2 ROI和坐標

1.3.2治療方法

1.3.2.1醒腦開竅針刺組

取穴:主穴取水溝、內關、三陰交;配穴:上肢疼痛加患側極泉、尺澤、合谷;下肢疼痛加患側委中、足三里;頭痛加雙側風池、完骨、翳風。操作:穴位局部常規消毒,采用0.25 mm×40 mm一次性針灸針,水溝向鼻中隔方向斜刺5～10 mm,用重雀啄手法至眼球濕潤或流淚為度;內關直刺10～15 mm,采用捻轉提插相結合瀉法,施手法1 min;沿脛骨內側緣與皮膚呈45°角斜刺三陰交10～15 mm,用提插補法,以患側下肢抽動3次為度;極泉,原穴沿經下移20～30 mm取穴,避開腋毛,直刺10～15 mm,用提插瀉法,以患側上肢抽動3次為度;尺澤,屈肘成120°角,直刺10～15 mm,用提插瀉法,以患者前臂手指抽動3次為度;委中,仰臥直腿抬高取穴,直刺5～10 mm,施提插瀉法,以患側下肢抽動3次為度,其他穴位均行常規針刺,每天2次,每周治療6 d,共治療8周。

1.3.2.2西藥組

口服普瑞巴林膠囊(輝瑞制藥有限公司,規格:75 mg/粒)75 mg,每日2次,連續服用8周。后隨訪3個月。

1.4 觀察指標及評估方法

1.4.1痛覺減退的影像學表現

收集患者治療前后rs-fMRI圖像特征,分析研究組與對照組,醒腦開竅針刺組和西藥組患者基于全腦的體素水平的局部腦活動(低頻振蕩振幅)及全局連接(功能連接密度)模式改變的具體腦區位置。測量值的上升或下降代表局部腦活動(低頻振蕩振幅)或者全局連接(功能連接密度)的升高或降低。

1.4.2醒腦開竅針法治療丘腦痛對疼痛、疼痛介質的影響

評估醒腦開竅針刺組和西藥組患者McGill評分及血漿P物質(substance P,SP)、β內啡肽(β-endorphin,β-EP)水平。疼痛評分:采用McGill疼痛問卷-2[7]于治療前1 d、治療4周后、治療8周后及隨訪第3個月時對患者的疼痛情況進行評定。該量表包含持續性疼痛、陣發性疼痛、神經病理性疼痛、對情緒的影響4個維度,共22個條目。每個條目評分0～10分,分數越高表明疼痛或不良情緒的感覺越劇烈。分別在治療前及治療后檢測患者血漿SP、β-EP水平。采集患者晨起空腹外周靜脈血5 mL,離心后取血漿于-80 ℃ 冰箱保存待測,采用酶聯免疫吸附法測量血漿SP、β-EP水平。

1.4.3腦區改變與療效的相關性分析

對醒腦開竅針刺組患者治療前后有明顯差異的腦區與治療前后McGill評分差值進行spearman相關分析,評估腦區改變與療效的相關性。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 痛覺減退的影像學表現

且兩組患者治療前1 d、治療4周后、治療8周后及隨訪第3個月時后背側嘴側腦橋區,小腦及頂上小葉、島葉皮層、初級運動皮層、輔助運動皮層、眶額皮層和初級軀體感覺皮層區域低頻振蕩振幅降低,且醒腦開竅針刺組低于西藥組(P<0.05)。

2.2 疼痛評分比較

治療后,醒腦開竅針刺組患者疼痛評分低于西藥組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后疼痛評分比較分)

2.3 血漿SP、β-EP水平比較

治療后,醒腦開竅針刺組和西藥組患者血漿SP水平均降低,血漿β-EP水平均上升,但醒腦開竅針刺組血漿SP水平低于西藥組,血漿β-EP水平高于西藥組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血漿SP、β-EP水平比較

2.4 腦區改變與療效的相關性分析

spearman分析顯示,醒腦開竅針法治療后小腦、眶額皮層ReHo值變化與McGill評分治療前后差值呈明顯的正相關(P<0.05),與頂上小葉、島葉皮層、初級運動皮層、輔助運動皮層、和初級軀體感覺皮層無明顯相關性(P>0.05),見表5。

表5 腦區改變與McGill評分治療前后差值的相關性分析

3 討 論

丘腦痛屬中樞神經源性疼痛,多在丘腦紋狀體或膝狀體動脈發生缺血或出血后出現,表現為對側肢體出現難以忍受的劇痛,嚴重影響患者生活質量[8]。目前西醫臨床上尚無特效藥治愈丘腦痛,多以鎮痛藥、糖皮質激素等藥物對癥處理,但上述藥物治療效果不理想。因此,尋找新型治療方法成為丘腦痛研究熱點[9]。近年來,隨著中西醫結合治療的發展,已有研究將中醫療法應用于丘腦痛治療中,其中醒腦開竅針法是治療丘腦痛的最常用的方法,既往多項研究也已證實醒腦開竅針法在丘腦痛治療中的作用[10-11]。但目前關于醒腦開竅針法治療丘腦痛患者腦區改變情況對醒腦開竅針法治療療效的影響尚缺乏有力證據。鑒于此,本研究基于rs-fMRI掃描探索醒腦開竅針法治療丘腦痛的腦區信號變化,并評估其與療效的相關性。

本研究析結果顯示,丘腦痛患者主要涉及皮質區域、腦干、小腦區域改變。作為整合外部和內部信息輸入的皮質區域,在丘腦痛發病時皮質中樞頂上小葉、島葉皮層、初級運動皮層、輔助運動皮層、眶額皮層和初級軀體感覺皮層均被激活,并將疼痛信息轉化為更高層次的行為功能。已被多項研究證實在感覺處理中起關鍵作用。此外,在KARSAN等[12]提出的楔前葉和楔葉也參與了丘腦痛多感覺整合和認知處理。正電子發射斷層掃描研究證實了腦橋在丘腦痛發生中的作用,尤其是背側嘴側腦橋區域。目前的臨床數據也支持腦橋結構和丘腦之間基本耦合概念,并指出腦橋結構和丘腦間的活動改變不僅影響丘腦痛先兆期,而且還調節丘腦痛發作后的恢復[13-14]。此外,有研究指出丘腦痛的產生涉及腦干回路、丘腦和下丘腦的復雜網絡的自發改變,但在人群中未得到證實[15]。小腦是多個效應器系統的整合者,包括情感處理、疼痛調節及感覺運動處理[16];甚至有學者認為其可調節痛覺,但其在丘腦痛中的影響程度尚未完全明了[17]。從解剖學的角度來看,小腦核神經元向各種丘腦核發出不同的興奮性軸突投射,其中包括丘腦痛相關丘腦區域的廣泛神經支配。關于三叉神經疼痛的研究指出,在接受三叉神經疼痛刺激時,中腦導水管周圍灰質和小腦后部共同激活,提示了小腦參與丘腦痛的病理生理學過程[18]。

血漿SP、β-EP作為神經遞質可傳遞痛覺信息,是丘腦痛發作的重要環節。β-EP是機體抗痛系統的重要組成部分,當傷害性或疼痛性信號傳入時,β-EP從垂體中大量釋放,進而減少痛覺傳遞遞質SP的釋放,發揮強烈而持久的鎮痛作用。本研究結果顯示,治療后西藥組與醒腦開竅針刺組患者疼痛評分、血漿SP水平均降低,但醒腦開竅針刺組患者疼痛評分低于西藥組;兩組血漿β-EP水平均上升,且醒腦開竅針刺組高于西藥組。證明醒腦開竅針法治療丘腦痛對患者疼痛緩解作用較西藥治療更具優勢。普瑞巴林膠囊是一種新型鈣離子通道調節劑,具有鎮痛作用,主要被應用于治療帶狀皰疹后神經痛。一項薈萃性分析顯示普瑞巴林至少降低了中樞神經性疼痛患者30%的疼痛強度[19],但已發表的RCT表明,普瑞巴林可減輕神經性和中樞性疼痛患者的疼痛,但是這種效應在外周神經性疼痛中具有統計學意義,在中樞神經性疼痛中不具有統計學意義[20]。而醒腦開竅針法以丘腦痛“痰濁、瘀血”等病機為理論依據,取陰經內關、水溝、三陰交為主,陽經極泉、尺澤、合谷為輔[21]。水溝為督脈與手足陽明經之會穴,瀉水溝可調督脈,醒元神、調臟腑,開竅啟閉之功;內關屬手厥陰心包經之絡穴,針刺內關還具理氣調血、怡心安神、鎮靜止痛之功;針刺三陰交具安神志、益氣攝血、滋陰補腎益髓之功;腎藏精,精生髓,髓通腦;極泉、尺澤、合谷疏通經絡、理氣行血,進而修復丘腦組織,促進作用代謝,使神復、氣行,緩解患者疼痛[22-23]。臨床及實驗研究也證實針刺可抑制SP的釋放,提高β-EP水平,對對偏頭痛、軀體痛及神經根性疼痛產生明顯的鎮痛作用[24]。

rs-fMRI圖像分析顯示醒腦開竅針法治療后患者背側嘴側腦橋區,小腦及頂上小葉、島葉皮層、初級運動皮層、輔助運動皮層、眶額皮層和初級軀體感覺皮層區域降低,spearman分析顯示醒腦開竅針法治療后小腦、眶額皮層ReHo值變化與治療前后McGill評分差值呈明顯的正相關。與頂上小葉、島葉皮層、初級運動皮層、輔助運動皮層、和初級軀體感覺皮層無明顯相關性。表明醒腦開竅針法可能主要通過刺激小腦、眶額皮層區域改善丘腦痛患者疼痛。其具體機制尚未明確,可能與醒腦開竅針法具有醒腦開竅、理氣行血、疏經通絡之效,可緩解丘腦痛患者丘腦紋狀體或膝狀體動脈缺血或出血有關[25]。既往也有研究發現,醒腦開竅針法對修復腦組織有促進作用,可促使大腦的代謝功能加強[26]。

綜上所述,丘腦痛患者主要涉及皮質區域、腦干、小腦區域改變,醒腦開竅針法可能主要通過刺激小腦、眶額皮層區域改善患者疼痛。本研究不足之處在于樣本量較小,同時西藥的藥物效應可能影響信號傳遞,從而導致研究結果存在偏倚,后期需進一步研究驗證。