探討安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果與安全性

邱伊連 黃萍 劉萍 謝傳華 郭守俊

NSCLC 是一種常見的肺惡性腫瘤, 以胸痛、咯血、咳嗽、呼吸困難等癥狀為主。NSCLC 表現為早期診斷困難, 晚期有明顯的臨床表現及病變, 并有可能發生轉移, 影響到多個器官、組織和系統, 對患者的生命安全造成極大的危害［1,2］。目前, 大部分NSCLC 的主要治療方法為化療, 常與鉑類藥物結合使用, 雖然化療可以減輕患者的癥狀, 但殺死腫瘤細胞的同時也會對正常的組織造成傷害, 從而導致很多不良反應［3,4］。近年來, 針對NSCLC 的靶向療法已經逐漸被臨床重視。安羅替尼作為一種新型的多靶點抑制劑, 其主要功能是抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤血管形成［5,6］。基于此, 本文對安羅替尼膠囊治療NSCLC 患者的療效進行探討,具體報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2019 年10 月～2022 年1 月本院80 例NSCLC 患者, 隨機分為對照組與觀察組, 每組40 例。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數性別年齡(歲)平均年齡(歲)男女觀察組40241645～7854.24±7.92對照組40251546～7954.46±8.63 χ2/t0.0530.119 P 0.8180.906

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 符合《鹽酸安羅替尼治療晚期肺癌中國專家共識(2020 版)》對中、晚期NSCLC 患者的診治標準；通過病理學診斷有1 處可檢測的病變；血常規及肝腎功能均無異常；患者未接受過其他抗腫瘤治療, 全身功能狀態評分(PS 評分)在0～1 分。

1. 2. 2 排除標準 對研究藥物過敏；有其他癌癥相關的疾病；曾接受安羅替尼藥物治療；存活時間＜3 個月,并采用相應的細胞靶向劑。

1. 3 方法 對照組：采用吉西他濱聯合順鉑治療, 患者在接受化療前先靜脈滴注5 mg 托烷司瓊, 然后再用1000 mg/m2的吉西他濱于第1、8 天進行靜脈滴注；在用藥后3 d 靜脈滴注順鉑75 mg/m2, 同時對患者生命體征、血常規、肝腎功能指標進行監測。觀察組：在對照組基礎上聯合安羅替尼膠囊治療, 安羅替尼膠囊口服, 12 mg/次, 1 次/d, 連續口服2 周, 21 d 為1 個療程。兩組均治療6 個療程。

1. 4 觀察指標及判定標準

1. 4. 1 比較兩組患者的臨床治療效果 判定標準：完全緩解(CR)：目標病變全部消除, 未見新病變, 并保持4 周以上；部分緩解(PR)：目標病變的最大直徑減小≥30%, 且持續4 周以上；疾病穩定(SD)：目標病變最大直徑減小但不能達到PR, 或者擴大但未達到疾病進展(PD)；PD：目標病變的最大直徑增大≥20%, 或者新病變形成。總有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1. 4. 2 比較兩組患者的生活質量 采用生活質量量表(SF-36)對患者生理職能、社會功能、軀體疼痛、一般健康狀況進行分析, 每項總分100 分, 分數越高表示生活質量越好。

1. 4. 3 比較兩組患者的負性情緒 采用SAS 和SDS評估患者的焦慮、抑郁情況, 分數越高提示焦慮、抑郁情緒越嚴重。

1. 4. 4 比較兩組患者的肺功能 包括FEV1%、FEV1/FVC、PEF。

1. 4. 5 比較兩組患者的腫瘤相關因子水平 包括腫瘤壞死因子-β1、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶2、組織金屬蛋白酶抑制劑。

1. 4. 6 比較兩組患者的不良反應發生率 包括乏力、厭食、腹痛。

1. 5 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者的臨床治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床治療效果比較［n(%)］

2. 2 兩組患者的生活質量比較 觀察組生理職能、社會功能、軀體疼痛、一般健康狀況評分高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者的生活質量比較( ±s, 分)

表3 兩組患者的生活質量比較( ±s, 分)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別例數生理職能社會功能軀體疼痛一般健康狀況觀察組40 75.23±3.45a 83.25±3.45a 90.24±4.57a 94.25±5.53a對照組4066.56±2.6372.46±3.6476.54±4.3583.64±4.75 t 12.64013.60713.7339.205 P 0.0000.0000.0000.000

2. 3 兩組患者的負性情緒比較 治療前, 兩組SAS、SDS 評分比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,觀察組SAS、SDS 評分低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者的負性情緒比較( ±s, 分)

表4 兩組患者的負性情緒比較( ±s, 分)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別例數SAS 評分SDS 評分治療前治療后治療前治療后觀察組4051.25±5.47 26.25±2.48a54.15±5.55 22.18±2.48a對照組4051.87±5.5839.58±3.1854.58±5.4836.58±3.58 t 0.50220.9060.34920.912 P 0.6170.0000.7280.000

2. 4 兩組患者的肺功能比較 觀察組FEV1/FVC、PEF、FEV1%高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組患者的肺功能比較( ±s)

表5 兩組患者的肺功能比較( ±s)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別例數FEV1/FVC(%)PEF(L/min)FEV1%(%)觀察組40 69.26±11.34a 320.65±52.66a 70.65±16.66a對照組4062.65±13.33260.64±81.7662.53±11.65 t 2.3893.9032.526 P 0.0190.0000.014

2. 5 兩組患者的腫瘤相關因子水平比較 觀察組腫瘤壞死因子-β1、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶2、組織金屬蛋白酶抑制劑水平低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 兩組患者的腫瘤相關因子水平比較( ±s)

表6 兩組患者的腫瘤相關因子水平比較( ±s)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組織金屬蛋白酶抑制劑(pmol/L)觀察組40 22.56±3.64a 17.32±3.34a 68.34±4.52a 36.56±5.46a對照組4029.34±2.2423.25±3.5776.24±4.6443.22±4.68 t 10.0337.6727.7135.857 P 0.0000.0000.0000.000組別例數腫瘤壞死因子-β1(μg/L)血管內皮生長因子(ng/L)基質金屬蛋白酶2(μg/L)

2. 6 兩組患者的不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表7。

表7 兩組患者的不良反應發生率比較［n, n(%)］

3 討論

NSCLC 是一種較為普遍的呼吸系統惡性腫瘤, 其發生率高達75%～80%, 是危害人類健康和生命安全的重要疾病。大多數患者在發現或診斷時已經是中、晚期, 錯過了最佳的治療時機［7,8］。目前對于NSCLC 的病因學和致病機理的主要觀點有：①NSCLC 為一種不典型的惡性腫瘤；②NSCLC 的發生與吸煙、工業污染、現代生活方式污染等外源、毒性因素有關, 在NSCLC的致病因素中, 吸煙是最主要的原因；③分子生物學研究表明, NSCLC 細胞的生成與某些促進腫瘤的基因活力和抑制腫瘤的基因活力下降有關；④NSCLC 的形成與發展與其自身的微生態系統有關, NSCLC 與其他細胞的微生態系統相同, 存在持續的損傷、慢性炎癥、缺氧、酸性等多種因素, 在NSCLC 的形成和發展過程中起著關鍵的作用［9,10］。當前NSCLC 的西醫用藥思路與上述病因及發病機制基本一致, 分別為：①化療,以NSCLC 為非特異性的殺傷思想為基礎；②以腫瘤為靶標的藥物, 以特定的腫瘤細胞為靶標的治療思路；③NSCLC 的微生態系統介入療法, 該療法是一種新的研究方法。中醫在NSCLC 的診治思路上以辨證論治為主, 這些治療方法有時是單獨的, 有時候是聯合的, 但是在整體效果上卻沒有很大的進步, 其缺點是［11,12］：化學藥物的毒副作用, 分子靶向療法的耐藥性, 中醫藥對癌細胞的靶向能力較低, 對微環境的干預思想也沒有充分的宏觀考慮, 其最大的缺點是遠期效果較差。因此, 要想打破現有的觀念, 用新思維解釋NSCLC 的機理, 或是用新思維來解決NSCLC 的問題, 都應當得到支持。新的治療思路必須建立在對疾病的新的理解之上, 作者根據現有的經驗和缺陷, 對NSCLC 的發病機理進行了全面的解釋和假設：各種物理、化學和生物致損因素(外源性致畸)進入肺后, 機體啟動多種大小的免疫體系, 對肺部進行清除、消滅、中和、抑制,以減輕肺部的組織性和功能性損傷；通過自身的免疫治療, 在短時間內消除損傷的細胞, 可以使損傷的細胞迅速地愈合, 使其恢復到原來的功能；若無法將損害因素排除, 不會造成嚴重的肺部損害或嚴重的應激, 則會有一小部分殘留在體內, 即使身體沒有能力將其排出體外, 也傾向于限制或包裹這一部分, 以減少對人體的傷害［13,14］。這種局限性的病變會導致肺部細胞的持續損害, 無論是直接的還是間接的, 肺部都會受到損害, 隨著時間的推移, 肺部會逐漸與周圍的正常組織不同。化療是目前治療NSCLC 的主要方法, 其既可以對全身隱蔽病變進行治療, 又可以對局部病變進行有效的控制。在NSCLC 患者中, 使用含有鉑的藥物作為一線療法, 其可以滲透到人體 DNA 中抑制癌細胞生長, 并誘發腫瘤壞死, 從而達到治愈的作用。目前已有的研究表明, 在NSCLC 中, 驅動型陰性的患者比例相當高, 如果繼續采用吉西他濱聯合順鉑單一化療很難取得新的進展［15,16］。近年來, 由于對NSCLC 的深入了解, 腫瘤的分子靶向性藥物也日益增多。安羅替尼是一種新型的多靶點型小分子酪氨酸激酶抑制劑, 其可以通過多種途徑控制血管內皮生長因子、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長素、肥大細胞生長因子(MGF)等多種靶點。有研究認為, 血管新生是惡性腫瘤的一個主要特點, 基因和后基因能夠促進腫瘤細胞的生長、增殖和轉移, 從而促進腫瘤的生長、增殖和轉移。鹽酸安羅替尼是一種新型的血管靶向藥物, 其能通過對血管內皮生長因子的抑制作用進而阻止其新生, 誘發其凋亡。因為安羅替尼具有多種抑制劑的作用, 因此與其他常用的抗血管新生藥物相比, 安羅替尼具有更好的抗癌作用［17,18］。安羅替尼是國內研制的一種新型的靶向性新藥, 經Ⅱ期的臨床試驗證明, 三線及更高級別的 NSCLC 患者的無進展生存時間(PFS)增加3.4 個月, 并能減少81.%的發病危險。本產品在臨床上主要治療三線及更高級別的NSCLC,但也有一、二線治療的報導。一些專家認為, 單獨應用安羅替尼具有很好的抗癌作用, 但與其他藥物結合,能起到抑制癌細胞的作用, 提高藥物的耐藥性及敏感性。一份報告表明：在 NSCLC 患者中, 以鹽酸安羅替尼和化療結合一線治療, 其治愈率可達到100%, 是一種新型的治療NSCLC 的療法［19,20］。

本研究結果顯示, 觀察組治療總有效率95.00%高于對照組的70.00%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組生理職能、社會功能、軀體疼痛、一般健康狀況評分高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,觀察組SAS 和SDS 評分低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組FEV1%、PEF、FEV1/FVC 高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組腫瘤壞死因子-β1、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶2、組織金屬蛋白酶抑制劑水平低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組不良反應發生率2.50%低于對照組的25.00%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。

綜上所述, 安羅替尼治療晚期NSCLC 可有效提高臨床治療效果, 改善患者的生活質量, 消除患者的負性情緒, 還能改善患者的肺功能、腫瘤相關因子水平, 降低不良反應的發生率, 值得推廣。