達比加群酯聯合尼可地爾治療經皮冠狀動脈介入治療術后心絞痛的效果及對N 末端B 型利鈉肽前體與可溶性CD105 的影響

陳傳軍 王 靜 賈利清 曲 濤

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）技術的問世為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療作出了巨大貢獻，但目前仍存在一些阻礙預后改善的難題尚需攻克，如缺血再灌注損傷、支架內再狹窄及血栓形成等，這些問題的存在會引起心絞痛等不良心血管事件發生。尼可地爾為三磷酸腺苷敏感型鉀離子通道開放劑，具有硝酸酯類藥物的作用，可改善心絞痛癥狀[1]。PCI 術后支架內再狹窄及血栓形成意味著“雙聯”抗血小板治療的失敗，啟動三聯抗栓治療（抗血小板+抗凝）的有效性與安全性是值得探討的課題。達比加群酯為新型口服抗凝劑，為非肽類的凝血酶抑制劑，具有強效抗凝、出血風險低等優點[2]，最先被批準用于骨科置換術后深靜脈血栓形成的一級預防，之后又被批準用于非瓣膜性心房顫動栓塞事件的預防。本研究就尼可地爾聯合達比加群酯在PCI 術后心絞痛患者中的應用價值進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年4 月至2022 年12 月內蒙古包鋼醫院收治的PCI 術后心絞痛患者70 例作為研究對象，隨機分為觀察組與對照組，各35 例。觀察組男19例，女16 例，年齡50～75 歲，平均（62.04±7.25）歲，吸煙5 例，高血壓15 例，糖尿病11 例，冠狀動脈受累數量（1 支/2 支/3 支）：18/14/3 例，血管病變部位（左前降支/左回旋支/右冠狀動脈）：29/16/10例，PCI 后血流TIMI 3 級32 例，基礎用藥（阿司匹林/氯吡格雷/ACEI-ARB/他汀類藥物/β 受體阻滯劑/鈣通道阻滯劑）：35/35/35/35/28/2 例；對照組男20 例，女15 例，年齡50～75 歲，平均（60.11±9.72）歲，吸煙3 例，高血壓18 例，糖尿病10 例，冠狀動脈受累數量（1 支/2 支/3 支）：15/14/6 例，血管病變部位（左前降支/左回旋支/右冠狀動脈）：31/23/7 例，PCI 后血流TIMI 3 級33 例，基礎用藥（阿司匹林/氯吡格雷/ACEI-ARB/他汀類藥物/β 受體阻滯劑/鈣通道阻滯劑）：35/35/35/35/25/4 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）既往明確診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；2）符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[3]中PCI 適應證，行PCI 治療，術后出現心絞痛，符合《穩定性冠心病診斷和治療指南》[4]中診斷標準。

排除標準：1）接受冠狀動脈旁路移植術；2）合并嚴重肝、腎、肺、腦功能障礙及惡性腫瘤；3）對本研究所用藥物存在禁忌證；4）有活動性出血或出血傾向；5）合并其他心臟疾病。

1.2 治療方法

兩組患者基礎用藥不變，對照組口服尼可地爾（山西同達藥業有限公司，國藥準字H14023308），5 mg/次，3 次/d。觀察組在對照組基礎上口服達比加群酯（勃林格殷格翰制藥有限公司，國藥準字J20171035），110 mg/次，2 次/d。兩組均治療4 周，當心絞痛發作時均以硝酸甘油作為急救藥物。

1.3 觀察指標

1）記錄兩組患者治療前后心絞痛發作次數和持續時間。2）療效判定標準：顯效：心絞痛、胸悶、乏力等癥狀基本消失，十二導聯動態心電圖基本恢復正常；有效：心絞痛等癥狀減輕，發作次數減少50%以上，ST 段回升幅度＞0.05 mV，T 波變淺幅度＞25%；無效：心絞痛癥狀和心電圖改善不明顯[5]。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。3）采用電化學發光法檢測患者血漿N 末端B型利鈉肽前體（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）水平，試劑盒為美國BECKMAN公司產品；采用酶聯免疫吸附試驗法檢測患者血清可溶性CD105（soluble CD105, sCD105）水平，試劑盒為武漢云克隆科技股份有限公司產品。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。4）觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用±s 表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用M（QR）表示，采用非參數檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心絞痛情況

治療后，兩組心絞痛發作次數、持續時間明顯減少（P＜0.05），且觀察組明顯少于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后心絞痛情況比較(±s)

表1 兩組患者治療前后心絞痛情況比較(±s)

組別 例數發作次數(次/周) 持續時間(min/次)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 3.66±0.71 1.42±0.85 7.07±3.47 3.51±1.45觀察組 35 3.25±0.88 0.76±0.26 7.13±2.09 2.64±0.96 t 值 2.145 4.392 0.087 2.959 P 值 0.035 ＜0.001 0.930 0.004

2.2 臨床療效

觀察組治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 NT-proBNP、sCD105 水平

治療后，兩組NT-proBNP 水平明顯下降（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）；治療前后兩組sCD105 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后NT-proBNP、sCD105 水平比較(±s/[M(QR)])

表3 兩組患者治療前后NT-proBNP、sCD105 水平比較(±s/[M(QR)])

NT-proBNP(ng/L) sCD105(ng/ml)組別 例數治療前 治療后 治療前治療后對照組 35 101.58±20.51 66.19±15.96 3.09(1.56) 2.78(1.40)觀察組 35 97.42±16.57 46.52±13.02 3.17(2.04) 2.69(1.82)t/Z 值 0.933 5.649 0.803 0.481 P 值 0.353 0.000 0.423 0.597

2.4 不良反應

對照組未見明顯不良反應，觀察組出現輕度出血3 例（8.57%），未見其他嚴重不良反應，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PCI 術后常規治療是以抗血小板藥、調脂、ACEI/ARB 為主的綜合對癥治療，但效果并不十分滿意。據報道，血運重建術后采用西藥常規方案治療，12 個月內主要不良心血管事件的發生率仍達5%～15%[6-7]，20%～34%存在心絞痛反復發作[8]。因此，優化PCI 術后綜合治療方案仍是個值得關注的課題。尼可地爾在化學結構上具有硝酸根部分，具有類硝酸酯特性，能促進NO 釋放；此外，可促進ATP 敏感性鉀離子通道開放，發揮調節心臟電生理活動、保護心臟等作用。通過這個獨特的雙重作用機制，尼可地爾可有效擴張動脈、改善心肌缺血、緩解心絞痛[9]。動脈粥樣硬化血栓形成是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要病理生理基礎。斑塊中含有大量血小板激活劑和激活凝血級聯的組織因子，抗血栓治療需要考慮凝血級聯與血小板是并行激活，而且兩者之間會相互影響[10]。“采用抗凝策略人群中的心血管結局（COMPASS）”試驗表明，單純抗凝劑利伐沙班治療在降低心肌梗死、腦卒中、心源性死亡風險與單純抗血小板治療相似，而兩者聯合可進一步改善穩定型心血管疾病患者的預后，但大出血風險亦增加[11]，提示抗血小板聯合抗凝治療可能對PCI術后心絞痛患者更有效，但需要尋找低出血風險的抗凝劑。達比加群酯為直接凝血酶抑制劑，可通過與凝血酶的纖維蛋白特異結合位點進行結合，阻斷纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，發揮抗凝及抗血栓形成作用。其半衰期短，抗凝作用可逆，且無需監測國際標準化比值（INR）。與華法林相比，達比加群酯的抗凝作用類似，但可將出血風險降低20%[12]。本研究是首個探討尼可地爾聯合達比加群酯治療PCI 術后心絞痛的研究，以期為臨床治療提供參考。

本研究結果顯示，與對照組比較治療后觀察組心絞痛發作次數明顯減少，持續時間亦明顯縮短。據報道，尼可地爾對各類心絞痛的有效率達71.8%[13]。一項對13 812 例冠狀動脈疾病患者2.7 年隨訪的研究表明，尼可地爾可將全因死亡風險降低35%，并且明顯降低致命性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡的發生率[14]。本研究中，在常規治療基礎上加用尼可地爾對PCI 術后心絞痛的治療有效率為80.00%，這就意味著仍有20%患者未能從中獲益；而聯合達比加群酯的治療有效率為97.14%，提示尼可地爾聯合達比加群酯治療心絞痛療效顯著，較單用尼可地爾有明顯優勢。

本研究結果表明，兩組治療后NT-proBNP 水平均明顯下降，而觀察組降低程度明顯優于對照組。BNP 是心臟分泌的由32 個氨基酸組成的多肽類神經激素，具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統、利尿利鈉、抑制交感神經、擴張血管等作用。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者心肌缺血時，缺血組織周圍的正常心肌細胞會受到牽拉而合成釋放BNP，故BNP 對心肌缺血很敏感，在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險分級、預后評價中具有較高的價值[15]。本研究表明，尼可地爾與達比加群酯可協同降低PCI術后心絞痛患者的NT-proBNP 水平，預示患者可獲得更好的預后。兩組治療前后sCD105 水平比較差異無統計學意義。血管內皮功能損傷是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病過程的重要環節，CD105 屬于轉化生長因子β（TGF-β）受體家族，在活化的內皮細胞中選擇性表達。既往有研究將CD105 作為觀察指標[16]，血清sCD105 水平是血管內皮細胞活化、損傷、修復的有效標志物，對心血管疾病危險預測具有一定價值[17]，但相關研究較少，因此本研究檢測PCI術后心絞痛患者治療前后血清sCD105 水平，試圖分析該指標是否與PCI 術后心絞痛有關，以及是否有潛在價值成為療效評估指標。本研究結果顯示，尼可地爾與達比加群酯治療未能引起血清sCD105 水平明顯改變，其療效評估價值有限。研究表明，尼可地爾可通過PI3K/Akt/eNOS 通路改善冠狀動脈微血管功能障礙，同時還可促進內皮組細胞增殖、遷移[18]。達比加群酯亦對內皮功能標志物具有改善作用[19]。這些證據提示尼可地爾與達比加群酯對血管內皮功能具有保護作用，但本研究結果卻是消極的，分析原因可能與血清sCD105 對PCI 術后心絞痛患者內皮功能損傷和修復的敏感性低，藥物治療對其影響小有關[20]。同時這也反映sCD105 可能對PCI 術后心絞痛的診斷價值不高。在安全性方面，出血風險是首要考慮問題，觀察組出現輕度出血3 例，但與對照組比較，出血率增加并不顯著，總體上安全性較高。

綜上所述，PCI 術后心絞痛采用尼可地爾聯合達比加群酯治療具有更好的抗心絞痛效果，可有效改善心臟損傷標志物，且出血風險低。本研究不足之處在于樣本量少，方案的有效性和安全性尚需大樣本研究進一步證明。