右美托咪定復合七氟醚對老年骨折患者蘇醒期躁動及術后譫妄的影響

陳晶玉

目前，我國已經進入老齡化社會，有數據預測到2035 年我國60 歲以上人口將達4 億，占總人口約30%[1]。隨著老年人口的增長，骨折的發生率也逐漸升高。有研究顯示，我國每年約有1/3 的老年人群發生骨折，可顯著影響患者生命質量，增加致殘及致死風險[2]。現階段，骨折的有效治療方法為手術治療，術前麻醉必不可少。老年人因機體功能退化，免疫功能降低，在麻醉時可出現心率過快及血壓升高等癥狀，且可出現蘇醒期躁動[3]。手術切口可對機體造成應激反應，增加老年患者代謝及心臟疾病的發生概率，而嚴重影響患者生命安全。乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AchE）是神經傳導過程中的酶類物質，具有參與細胞發育及神經元再生的作用，但隨著研究深入發現其與麻醉術后譫妄的發生相關，并認為采用AchE 抑制劑可改善認知功能[4]。七氟醚是一種新型吸入麻醉藥物，對呼吸道無刺激，不良反應少，其已廣泛應用于老年骨折麻醉中，效果較好[5]。右美托咪定屬于α 腎上腺素受體激動劑，鎮痛鎮靜作用強大，可用于全身麻醉及局部麻醉[6]。右美托咪定聯合七氟醚的麻醉效果較好，基于此，本研究就右美托咪定復合七氟醚對老年骨折患者蘇醒期躁動及術后譫妄的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2023 年1 月十堰市茅箭區人民醫院收治的100 例老年骨折患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，各50 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）年齡≥60 歲；2）ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級；3）聽覺、視覺正常；4）認知功能正常；5）無手術禁忌；6）簽署了知情同意書。排除標準：1）對麻醉藥物過敏；2）嚴重心臟、腦血管、肝、腎疾病；3）合并代謝性疾病；4）凝血功能及循環系統異常；5）長期服用鎮痛鎮靜藥物；6）認知功能障礙。

1.3 方法

兩組研究對象均術前禁食10 h，禁飲6 h，進入手術室后保持平臥位建立靜脈通道，采用飛利浦MP50 監護儀監測患者生命體征，連接麻醉深度監測儀監測患者腦電雙頻指數（BIS）。觀察組患者麻醉誘導開始采用右美托咪定（四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字H20110097）0.4 μg/（kg·h）持續輸注，對照組采用等體積的0.9%氯化鈉注射液輸注，直至手術結束。麻醉維持依次為舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20052716）0.4～0.5 μg/kg；咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19990027）0.04～0.05 mg/kg；依托咪酯注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022379）0.2～0.3 mg/kg；羅庫溴銨（華北制藥股份有限公司，國藥準字H20103495）0.6 mg/kg。氣管插管連接麻醉機，進行機械通氣，潮氣量（VT）為6～8 ml/kg，呼吸頻率（RR）為10～14 次/min，呼吸比1∶2，氧氣流量2 L/min，氧氣濃度為50%，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）為35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。閉環靶控吸入七氟醚（上海恒瑞醫藥有限公司，批號：H20070172），濃度為3.0%，手術結束后濃度為0，并加大氧氣流量以排除七氟醚，術后均進行自控靜脈鎮痛。

1.4 觀察指標

1.4.1 血流動力學手術結束（T0）、拔管前（T1）、拔管即刻（T2）、拔管后5 min（T3）及拔管后10 min（T4），分別記錄兩組患者心率（HR）及平均動脈壓（MAP）。

1.4.2 蘇醒躁動情況T0、T1、T2、T3及T4時采用Riker 鎮靜和躁動評分（RSAS）評價患者蘇醒期躁動情況。標準如下：1 分，對刺激無反應或輕微反應，不能喚醒，也無法完成指令；2 分，刺激時有反應，非常鎮靜，但無法交流及服從指令；3 分，輕度刺激能喚醒，嗜睡，鎮靜且能夠服從簡單指令；4 分，易喚醒，安靜能夠服從指令；5 分，患者焦慮或處于躁動，當勸阻后可安靜；6 分，需要語言勸阻或保護性束縛才能停止躁動；7 分，不能夠合作，或攻擊醫護人員。當RASA＞5 分時為躁動。

1.4.3 應激反應T0、T1、T2、T3及T4時分別抽取患者清晨空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min 離心10 min，保留上層血清，采用高效液相色譜-質譜聯用儀（HPLC-MS）檢測去甲腎上腺素、腎上腺素；采用放射免疫法檢測皮質醇（Cor），按照試劑盒說明書進行。

1.4.4 炎癥因子及AchE 水平術前及術后1 h 分別采集患者肘部靜脈血3 ml，以3 000 r/min 離心10～15 min，保留血清。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及AchE，按照試劑盒說明書進行。

1.4.5 譫妄嚴重程度術后采用譫妄評定方法（CAM）評價患者譫妄嚴重程度，1 分為無譫妄，2 分為輕度，3～5 分為中度，＞5 分為重度。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25 統計軟件進行數據分析，血流動力學指標、蘇醒期躁動評分、應激反應指標、炎癥因子及AchE 采用±s 表示，組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析，譫妄發生率以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血流動力學指標

T0、T1、T2、T3及T4時觀察組與對照組MAP比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組T1、T2、T3時的HR 均降低，差異有統計學意義（P＜0.05），但在T0及T4時比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點血流動力學指標比較(±s)

表2 兩組患者不同時間點血流動力學指標比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa；與對照組比較，aP＜0.05

時間MAP(mmHg) HR(次/min)對照組 觀察組對照組 觀察組T092.20±8.52 92.50±8.63 63.30±5.62 63.08±5.90 T197.60±9.05 97.11±9.10 69.25±6.20 66.33±6.48a T2 105.20±9.33 103.22±9.60 74.18±8.21 70.02±6.35a T396.40±9.56 95.80±9.30 69.50±6.80 64.05±5.33a T494.60±8.90 95.03±9.22 68.00±6.70 66.06±7.45

2.2 RSAS

與對照組比較，觀察組T1、T2、T3及T4時的RSAS 均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時間點RSAS 比較(分,±s)

表3 兩組患者不同時間點RSAS 比較(分,±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05

組別 例數 T0 T1 T2T3 T4對照組 50 4.45±1.02 4.00±0.80 3.52±0.70 3.03±0.58 2.44±0.42觀察組 50 4.51±1.06 3.71±0.65a 3.02±0.61a 2.43±0.45a 2.04±0.30a

2.3 去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 水平

T0、T1時兩組患者去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與T0、T1時相比，T2、T3及T4時兩組患者去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 水平均升高（P＜0.05），與對照組比較，觀察組T2、T3及T4時的去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 水平均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不同時間點去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 水平比較(±s)

表4 兩組患者不同時間點去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05

時間去甲腎上腺素(mg/L) 腎上腺素(pmol/L) Cor(nmol/L)對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組T0 258.66±53.30 260.10±55.14 233.02±58.56 234.05±60.30 420.55±68.20 422.10±69.00 T1 274.63±56.50 271.22±55.33 255.02±60.33 249.60±64.50 426.39±70.15 425.08±74.16 T2 400.20±78.60 335.15±66.33a 505.22±102.33 380.52±90.40a 650.00±97.03 571.46±86.66a T3 485.20±93.30 360.11±86.24a 611.20±156.33 477.14±100.20a722.50±102.56 615.25±96.27a T4 500.02±96.40 400.36±90.60a 705.22±163.00 556.33±121.50a803.60±155.78 703.40±122.24a

2.4 炎癥因子及AchE 水平

術前，兩組患者IL-6、TNF-α 及AchE 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與術前相比，術后1 h 兩組患者IL-6、TNF-α 及AchE 水平均升高（P＜0.05）；術后1 h，與對照組比較，觀察組IL-6、TNF-α及AchE 水平均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者術前術后炎癥因子及AchE 水平比較

2.5 譫妄發生率

觀察組術后譫妄發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者術后譫妄發生率比較

3 討論

常規情況下交感神經處于平衡狀態，但當機體遭遇外傷或手術刺激時，交感神經異常興奮，會導致機體心血管系統結構改變，此時機體也處于過度應激狀態，會促使全身炎癥反應發生，增加器官衰竭等疾病的發生，威脅患者生命安全。老年骨折患者手術過程中交感神經受刺激會提高應激反應，增加患者蘇醒期躁動的發生，因此降低術后應激反應及蘇醒期躁動對于術后康復十分重要。右美托咪定及七氟醚均為臨床常見的麻醉藥物，已用于骨折患者的臨床麻醉，并取得了較好的效果。

手術結束時隨著麻醉藥物劑量的降低，對中樞神經的抑制作用降低，氣管導管插管會刺激交感腎上腺系統并釋放大量的兒茶酚胺類物質，促進血管收縮，改變血流動力學，患者可表現為MAP 升高，HR 加快，可增加患者心腦血管疾病發生率[7-8]。本研究結果表明，兩組患者T0、T1、T2、T3及T4時的MAP 水平無顯著改變，但T1、T2、T3時觀察組HR水平低于對照組，說明右美托咪定聯合七氟醚可減少老年骨折患者血流動力學波動。右美托咪定是腎上腺素能α2受體激動藥物，可降低交感神經興奮性并減少血液中縮血管因子的表達，穩定血流動力學。有研究表明，與使用安慰劑比較，采用右美托咪定麻醉后患者氣管插管時的MAP 及HR 波動較小，血流動力學更穩定[9]。七氟醚麻醉迅速、平穩且不刺激呼吸道，當吸入七氟醚2 min 后患者意識消失，可引起血壓降低及提高心率，通常聯合舒芬太尼等藥物來減少插管刺激。有研究表明，采用右美托咪定聯合七氟醚麻醉可使先天性心臟病患兒血流動力學維持穩定，減少術后躁動[10]，與本研究結果一致。

麻醉蘇醒期躁動在老年術后發生率較高，可引起交感神經系統興奮，導致血壓升高，同時體動掙扎會造成傷口破裂而增加手術失敗概率，可危及患者生命安全。有學者發現，國內蘇醒期躁動的發生率為22.5%，老年人群高發，一部分患者需要藥物干預[11]。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組患者RSAS 及應激相關因子去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 表達均降低，說明右美托咪定聯合七氟醚可抑制機體應激反應的同時減少蘇醒期躁動的發生。有研究表明，七氟醚麻醉后可增加患者蘇醒期躁動的發生，機制在于其可強化大腦皮層中某些神經元激動效應而導致麻醉后超興奮行為[12]。右美托咪定是一種高效及高親和力的α2腎上腺素受體激動劑，鎮痛鎮靜作用顯著，可抑制交感神經系統反應，作用是可樂定的8 倍。右美托咪定抑制蘇醒期躁動的機制與其發揮鎮靜作用的同時可調節大腦睡眠及覺醒，抑制炎癥反應及神經保護作用，進而減少術后蘇醒期躁動有關[13]。去甲腎上腺素是應激相關因子，在N 甲基轉移酶的作用下可轉化為腎上腺素，主要由交感神經節后神經元和腦內腎上腺素神經末梢合成及分泌，當去甲腎上腺素及腎上腺素表達升高時交感-腎上腺髓質系統興奮性增強，可導致機體發生嚴重的應激反應[14-15]。Cor 主要由腎上腺皮質分泌，是評估機體氧化應激反應程度的重要指標，當其水平升高時，說明機體應激反應加劇。七氟醚對交感神經的抑制作用較顯著，可降低外周血中Cor表達。在機械通氣的危重成人患者中，早期以右美托咪定為主要藥物的鎮靜與常規鎮靜相比，會導致應激反應降低，這主要與改變去甲腎上腺素、腎上腺素及Cor 表達相關[16]。有研究表明，右美托咪定聯合七氟醚可顯著降低老年術后患者應激反應，有效降低腎上腺素及Cor 表達[17]，與本文研究結果一致。

本研究結果顯示，與對照組相比，術后1 h 觀察組患者IL-6、TNF-α 及AchE 水平降低同時術后譫妄發生概率降低，推測右美托咪定聯合七氟醚可通過調控炎癥及AchE 表達而防止術后譫妄的發生。近年來，隨著對術后神經系統影響的研究不斷深入，認為神經炎癥改變是引起術后中樞神經系統異常的主要病理基礎。術后IL-6、TNF-α 表達升高可損傷血腦屏障功能，并進一步導致神經遞質平衡改變，而誘發神經功能障礙[18]。AchE 是生物神經傳導過程中的關鍵酶類，對乙酰膽堿發揮降解作用的同時可影響神經遞質對突觸后的刺激。有研究表明，AchE 活性與老年譫妄的發生存在關聯[19]。Hughes 等[20]認為通過采用AchE 抑制劑（AchEi）可降低術后譫妄的發生。有研究表明，右美托咪定聯合七氟醚應用于老年腹腔手術可降低術后譫妄發生，顯著減輕炎癥反應及改善AchE 活性，均證實了兩者對AchE 的調控作用及譫妄的抑制作用[21]。右美托咪定聯合七氟醚可通過減輕神經炎癥反應，并對AchE 進行抑制而減少老年骨折患者術后譫妄的發生。

綜上所述，右美托咪定復合七氟醚可穩定老年骨折患者血流動力學，降低機體應激反應，緩解蘇醒期躁動，同時可通過抑制AchE 表達而防止譫妄的發生。