恙蟲病肝功能損害的炎癥指標特點及危險因素分析

楊東 劉瑞霞 鄔海燕 侯瑞軍 閆京京

恙蟲病是由恙蟲病東方體(恙蟲病立克次體)引起的急性自然疫源性傳染病,其傳播媒介主要為恙螨[1],國內外分布較廣,每年全球發病約100萬例[2]。恙蟲病臨床表現多樣,以焦痂或潰瘍形成、發熱、皮疹、淋巴結腫大、肝脾大以及周圍白細胞數減少等為特征[1],且可引起多器官功能、系統損害,以肝功能損害為最常見[3-7]。本研究對恙蟲病肝功能損害患者炎癥指標特點及危險因素進行分析。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年01月—2021年12月入住南京鼓樓醫院集團宿遷醫院感染科出院診斷為恙蟲病的143例患者作為研究對象。恙蟲病的診斷標準參照《傳染病學》第7版[1]:①發病前3周內是否到過恙蟲病流行區,在流行季節有無戶外工作、露天野營或在林地草叢上坐、臥等。②起病急、高熱、顏面潮紅、焦痂或潰瘍、皮疹、淺表淋巴結腫大、肝脾大。尤以發現焦痂或特異性潰瘍最具臨床診斷價值。對懷疑患本病的患者應仔細尋找焦痂或潰瘍。③周圍血白細胞數多減少或正常,變形桿菌OXk凝集試驗陽性,效價≥1∶160,用小鼠作病原體分離檢出恙蟲病東方體。患者肝功能丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高的為觀察組,共111例,其中男性33例,女性78例;ALT正常的為對照組32例,其中男性13例,女性19例。納入的兩組患者均排除合并病毒性肝炎、其他嗜肝病毒感染、自身免疫性疾病、膽胰管疾病、肝硬化、藥物性肝炎、飲酒、腫瘤、脂肪肝、心肌炎、心功能衰竭、其他感染性疾病、妊娠、劇烈運動等其他影響肝功能的因素。參照《病毒性肝炎防治方案》中關于肝臟功能的診斷標準,以ALT≤3倍正常上限值為輕度損害,以血清ALT 3～5倍正常上限值為中度損害,以血清ALT>5倍正常上限值為重度損害[8]。觀察組輕度肝功能損害組48 例、中重度肝功能損害組63例。

二、研究方法

收集患者的流行病學資料、實驗室檢查、影像學檢查等。流行病學資料包括患者性別、年齡、發病時間、生活習慣、既往病史等。實驗室檢查包括檢測患者血常規中的白細胞計數(WBC)、淋巴細胞計數(LYM)、血小板計數(PLT)。生化指標:總膽紅素(TBil)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、β2-微球蛋白(β2-MG)、纖維蛋白原(FIB)、C-反應蛋白(CRP)、腹部彩色多普勒超聲檢查等。所有患者均進行血培養檢查,并統計患者住院時間。

三、統計學分析

結 果

一、恙蟲病患者各指標的差異性分析

結果顯示,在恙蟲病患者肝功能正常組、肝功能輕度損害組、肝功能中重度損害組中患者的性別、年齡及患病時間差異無統計學意義,生化指標中的TBil水平差異也無統計學意義。肝功能中重度損害組患者的住院時間、LYM、ALT、AST、GGT、ALP、β2-MG、FIB、CRP顯著高于肝功能正常組及肝功能輕度損害組,差異有統計學意義。肝功能中重度損害組患者的WBC、PLT顯著低于肝功能正常組及肝功能輕度損害組,差異有統計學意義。見表1。

表1 恙蟲病患者各指標的差異性分析

二、恙蟲病引起肝功能中重度肝功能損害的多元logstic回歸分析

將表1中差異具有統計學意義的項目納入多元logistic回歸分析,結果顯示, WBC減少、LYM升高、PLT減少、FIB升高、β2-MG升高是恙蟲病患者發生中重度肝功能損害的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 恙蟲病引起肝功能中重度損害的多元Logstic回歸分析

三、恙蟲病患者中重度肝功能損害相關危險因素的預測價值

結果顯示,LYM的ROC曲線面積(0.678)最大,其次為FIB(0.674)、β2-MG(0.672)、WBC(0.337),PLT的ROC曲線面積最小(0.281),見表3。

表3 獨立危險因素預測價值的ROC曲線面積

討 論

江蘇及其周邊地區為恙蟲病流行區,恙蟲病發病人數有明顯上升趨勢并出現多次爆發流行的報道[9-10]。人被幼蟲叮咬后病原體在局部組織繁殖,經淋巴系統進入血循環產生立克次體血癥,導致人體高熱等中毒癥狀,病原體破壞、死亡后釋放出毒素及有害物質,造成人體多器官損害。基本病變為全身性小血管炎及周圍血管炎,使多器官變性、壞死,導致恙蟲病的臨床表現多樣[11]。

本研究各組的性別構成女性比例高于男性,平均年齡均在50歲以上,原因考慮與本地區進行田間勞動者以中年女性為主有關,和其他學者研究相似[12]。本研究中肝功能中重度損害組的患病時間長于肝功能正常組,但差異無統計學意義,因肝功能損害程度與炎癥反應程度有關。肝功能中重度損害組患者的住院時間明顯長于肝功能正常組,與肝細胞炎癥損傷恢復時間有關。

肝功能中重度損害組患者的血常規中WBC、PLT明顯低于肝功能正常組,與恙蟲病引起細胞免疫損傷程度有關[13];同時小血管炎及血管周圍炎引起骨髓等微循環障礙,血細胞生成受阻、破壞加速,導致血細胞數量和質量異常。有學者對血常規異常的恙蟲病患者進行骨髓檢查發現骨髓象表現為增生性貧血、疑似再障、巨幼細胞性貧血、骨髓象提示感染、粒細胞減少、反應性漿細胞、網狀細胞增多、大致正常[14]。本研究中恙蟲病患者WBC減少,LYM比例升高,LYM計數升高,與以往研究結果相同[15]。另外有研究發現,恙蟲病東方體抗原引起Th1細胞免疫應答,CD8+T淋巴細胞比例增高顯著,導致淋巴細胞增多[16-17]。

AST、GGT、ALP是反映肝細胞損傷程度的重要指標,肝功能輕度及中重度損害組的AST、GGT、ALP隨ALT升高均相應升高,同組ALT/AST>1,與病毒性肝炎生化指標相似。TBil水平反映肝細胞代謝能力,三組TBil水平無差異,患者中無超過2倍上限值升高,考慮與本地區立克次體的種屬有關,恙蟲病東方體型別眾多,在毒力、基因組、抗原性等方面具有較大差異[18-19]。恙蟲病引起肝功能損害可能由于恙蟲病立克次體在體內死亡后釋放毒素導致肝臟血管通透性增加,造成肝細胞變性及肝小血管周圍炎癥,最終導致肝細胞膜破壞和肝血竇微循環障礙,引起肝細胞不同程度的損傷[20]。以往研究發現輕度肝功能損害比例最高,其次為中度肝功能損害,重度肝功能損害比例最少[21]。本研究中肝功能損害比例以中重度肝功能損害為主,可能也與本地區立克次體的種屬引起免疫反應損傷程度有關。

本研究發現肝功能損害程度加重,血清β2-MG水平也相應升高,β2-MG僅微量存在于正常人體液中,只在細胞分化過程中或組織發生變態反應時才明顯升高[22]。本研究觀察組血β2-MG水平較對照組明顯升高,與LYM及其他炎細胞的浸潤致β2-MG的合成增多有關。有學者發現,血β2-MG水平與病情輕重呈正相關,與腎臟損害程度密切相關,多器官損害時存在血β2-MG下降緩慢或不下降,提示預后不良[23]。

FIB既是肝細胞合成的炎癥指標,同時也是凝血指標,本研究發現,中重度肝功能損害患者的FIB顯著升高,FIB是肝功能中重度損害的獨立危險因素。恙蟲病患者血管內皮細胞損傷激活內源性凝血系統,FIB水平升高,如果過強的炎癥反應則可以引起廣泛的微血管內血栓形成以及毛細血管的通透性增高,進一步導致高凝狀態,使得纖維蛋白原水平進一步升高[24],故FIB水平可以反映恙蟲病炎癥反應程度。

CRP是炎癥刺激時肝細胞合成的急性時相反應蛋白,在細胞損傷時其濃度顯著升高,本研究發現,三組恙蟲病患者血CRP水平均升高,且隨著肝細胞損傷程度加重而升高。恙蟲病感染后引起全身小血管炎癥反應,組織細胞變性壞死,炎癥因子繼而刺激肝細胞合成并產生CRP,導致血液中的CRP明顯上升。有學者認為,AST、CRP是恙蟲病嚴重程度評分的重要組成部分,可以預測臨床上大部分的恙蟲病患者嚴重程度[25]。

綜上所述,WBC、LYM、PLT、FIB、β2-MG水平可以反映恙蟲病患者的肝功能損害程度,也對病情進展評估具有重要臨床應用價值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。