肝硬化相關門靜脈高壓無創檢測的研究進展

符艷 王曉忠

門靜脈高壓(PH)的定義是指門靜脈系統壓力升高,其最常見原因是肝硬化,肝靜脈壓力梯度(HVPG)是評估PH嚴重程度的參考標準[1]。事實上,由HVPG確定的門靜脈壓力比肝活檢更能預測沒有肝硬化的慢性肝病患者肝硬化并發癥的發生[2];其次,無論肝硬化的嚴重程度如何,HVPG升高都是發生肝細胞癌 (HCC) 的獨立危險因素[3]。由PH導致的食管胃底靜脈曲張破裂出血(EVB)是肝硬化患者最主要的死亡原因之一,胃鏡檢查是診斷食管胃底靜脈曲張(GOV)的金標準,但是它同HVPG一樣,都屬于侵入性操作,需要專業的操作人員和設備,并且成本較高。因此,如何通過安全、可重復性高的無創檢測方法來測量門靜脈壓力、識別靜脈曲張的程度,是我們進一步了解PH、預防其并發癥及提高患者生存率所面臨的重要難題。

一、彈性成像技術

(一)瞬時彈性成像(TE)

1.肝臟硬度(LS)與臨床顯著性門靜脈高壓(CSPH):TE是經過驗證的最成熟的彈性成像技術,大量研究已經證明TE檢測的LS與CSPH具有良好的相關性,根據Baveno Ⅵ共識[4],肝臟硬度值(LSM)≥20～25 kPa可無創診斷CSPH?；谝延械难芯砍晒?最新的Baveno Ⅶ共識[5]對LSM進行了分層管理(10-15-20-25 kPa),代表逐漸升高的失代償期和死亡風險(不論導致肝病的病因為何),并提出LSM≥25 kPa可用以識別病毒和酒精相關代償性晚期慢性肝病(cACLD)及非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關cACLD的CSPH,但肥胖型NASH相關的CSPH無創診斷標準有待進一步研究。目前已有研究設計出一種針對超重或肥胖患者使用的XL探頭[6],能夠更準確地測量肥胖型慢性肝病的LS,但其適用性仍需要進一步驗證。TE在慢性肝病患者中的應用已經得到廣泛認可,并成熟應用于臨床,是可靠的無創檢測技術。

2.LS與GOV:單獨使用LS可以在一定程度上無創識別GOV,但聯合血小板計數(PLT)則表現更佳,可用于排除患者高危靜脈曲張(HRV)的風險。目前對GOV的識別多采用Baveno Ⅵ標準(即LSM<20 kPa,PLT>150×109/L),可用于排除病毒性肝炎導致的cACLD患者HRV的風險。隨后,在NASH、酒精性肝病及膽汁淤積性肝病的cACLD中也得到驗證[7],但是Baveno Ⅵ標準的特異性并不高(32%),有人建議使用PLT>110 ×109/L、LSM<25 kPa作為擴展的 Baveno Ⅵ標準,雖然避免了更多患者進行胃鏡篩查,但超過5%的漏診率降低了其安全性[7, 8],因此并未廣泛應用于臨床。除此之外,肝硬度-脾直徑-血小板比值評分(LSPS)在識別EV方面表現出了較好的性能[9, 10]。在一項納入1218例cACLD患者的研究中[8],LSPS避免了44%的胃鏡檢查,高于 Baveno Ⅵ標準?；赥E檢測LS聯合PLT的Baveno Ⅵ標準已經得到大量外部驗證并應用于臨床,雖然還不是完美代替胃鏡檢查的無創檢測方法,但已經減少了一定的內鏡篩查次數,給予PH無創檢測方法研究更多信心。

3.脾臟硬度(SS)與CSPH:與LS相比,SS更能反映慢性肝病晚期發生的內臟循環血流動力學變化,與HVPG的相關性更好,并且與病因無關[11],受炎癥、腹水、肥胖等因素的影響也更小[12, 13]。在對9項研究的meta分析[14]中,檢測CSPH的敏感性和特異性分別為0.88和0.84,檢測嚴重CSPH(HVPG≥12 mmHg)的敏感性和特異性分別為0.92和0.79。TE的檢測最高上線是75 kPa,可能不是檢測SS的最佳設備,曾等[15]的研究認為在HVPG≥20 mmHg時,SS與HVPG沒有顯著相關性。隨即有研究開發了一種新的專用于脾臟硬度測量的TE探針,具有更高橫波頻率(100 Hz),進一步改善了這一缺點[16]。Baveno Ⅶ共識建議使用100 Hz的特定TE探頭測量SS,并且提出可以使用SSM <21 kPa和SSM >50 kPa來排除和診斷HBV及未經治療的HCV患者CSPH。大量研究已經證明SS對于慢性肝病的診斷及監測具有良好的適用性,但由于SS的測量受脾臟大小的影響,測量可能出現誤差,且專用的測量設備未廣泛應用于臨床,關于SS仍需進一步研究探索,以期挖掘更多的價值。

4.SS與GOV:一項納入45項研究的meta分析[10]對SS檢測EV進行亞組分析表明,無論彈性成像類型、研究人群種族、代償或失代償、肝臟疾病的病因和研究質量如何,其表現(敏感性、特異性和AUC曲線)都是相似的。該研究顯示,SS預測GEV及HRV均優于LS。也有一些研究[17, 18]得到了相似的結論,并且認為SS比Baveno Ⅵ標準避免了更多的胃鏡檢查[18]。SSM的變化不受肝臟功能的影響,是PH的獨立預測因素,單獨的SSM已體現出與GOV良好的相關性,聯合其他指標則更加提高了其診斷價值。陳金軍等[19]使用SSM≤46 kPa的臨界值評估接受抗病毒治療的HBV相關肝硬化患者HRV,無論應答情況如何,漏診率均<5%,聯合Baveno Ⅵ標準則可以免除更多的內鏡檢查,內鏡豁免率為61.6%。SS在GOV中的應用體現出優秀的前景,不論是單獨或聯合其他指標都顯示出良好的診斷價值,是未來值得期待的無創檢測指標。

(二)點橫波彈性成像(p-SWE) p-SWE也被稱為聲輻射力脈沖(ARFI),包括彈性成像點量化(ElastPQ)和虛擬觸摸量化(VTQ)兩種技術[20]。與TE相比,p-SWE受肥胖的影響較小[21],但目前的研究都沒有給出確切的臨界值來診斷或排除CSPH。有項研究[22]評估了78例接受HVPG測定的慢性肝病患者,使用p-SWE評估LS可識別HVPG≥10 mmHg和HVPG≥12 mmHg,AUC分別為0.93和0.87。目前關于p-SWE的研究較少,但現有的研究也都體現了其測量的LS和SS與HVPG具有一定相關性。

(三)二維橫波彈性成像(2D-SWE) 在已報道的研究中,2D-SWE對CSPH的評估具有良好的價值[23],也被應用于GEV及肝硬化分層的研究中。張智林等[24]使用2D-SWE測量LS和SS有效鑒別了肝硬化門靜脈高壓(CPH)和特發性門靜脈高壓(IPH)。朱玉麗等[25]獲得了排除和診斷CSPH的臨界值——LSM<13.2 kPa和LSM>24.9 kPa,SSM<23.2 kPa和SSM>34.2 kPa。LS結合MELD評分為ACLD患者失代償風險的預測提供了可能,一項歐洲的多中心研究[26]表明LSM≥20kpa結合MELD≥10分的患者應密切隨訪并接受強化治療,其發生失代償和進一步失代償的風險更高。盡管有一些研究認為2D-SWE測量LS具有更好的前景,但觀察到的臨界值還需要大量研究進一步驗證,這也使得2D-SWE沒有作為常規推薦用于臨床實踐指南。

二、多普勒彩色超聲

多普勒彩色超聲是慢性肝病患者隨訪及監測最常用的檢查,最近一項使用肝纖維化指數的列線圖評估慢性乙型肝炎相關肝硬化患者的GEV研究[27]中顯示,門靜脈直徑(PVD)作為門靜脈血流動力學指標,可以獨立預測EV的發生率和嚴重程度,脾門指數(SPI)在預測EV嚴重程度方面顯示出了良好的效能。代償期肝硬化中門靜脈主干血流速度<12.8 cm/s可預測失代償的發生[28]。多普勒彩色超聲作為慢性肝病患者診療中最常用的檢測手段,能及時發現患者病情的變化進展,但并不能很好地診斷PH。

三、計算機斷層掃描(CT)

CT掃描可以清晰顯示門靜脈系統和側支循環情況,檢測大的GOV的準確率高達90%[29]。序貫CT動脈造影(CT AP-AS)比標準斷層掃描成像在評估PH及描繪EV方面更可靠。Hammer S等[30]最近分析了CT AP-AS與標準斷層掃描成像(CE CT和CE MR)在兒童PH中的診斷及價值,認為CT AP-AS能更準確地顯示肝內和肝外門靜脈主干的狀態,診斷EV與胃鏡檢查結果近乎一致。CT可作為診斷EV和預測HRV的最佳無創檢測方法。

四、磁共振(MR)

關于MR的無創檢測也有了新的進展,最近的一項研究使用常規造影劑Gd-EOB-DTPA(釓塞酸二鈉)肝臟MR技術測量了肝臟和脾臟的ΔT1及脾臟的細胞外體積分數(ECV),認為三者組合預測時,對于PH的分層具有良好的診斷價值并獲得了相應的截斷值[31]。磁共振彈性成像(MRE)則不需要注射造影劑,且成功率高,但對于LS和SS的診斷價值具有爭議[32]。次諧波超聲造影(SHAPE)技術可用于評估門靜脈壓力,最新的研究[33]表明HVPG>12 mmHg時SHAPE也更高,靈敏度為90%,與HVPG測量值一致性良好(r= 0.68)?；贛R的無創檢測新技術越來越多,有一些已經顯示出良好的診斷價值,需要更多研究進一步對其驗證。

五、實驗室指標

增強肝纖維化評分(ELF)[34]對HVPG< 20 mmHg的患者具有良好的預測效能,結合血清中可溶性CD163[35]識別CSPH的能力更佳,但需要進一步外部驗證。在單一的生物學標志物中,PLT<100×109/L提示與CSPH密切相關[36]。吲哚菁綠15分鐘滯留試驗(ICG- r15)[37]、骨橋蛋白[38]、血管性血友病因子[39]等也被用于識別CSPH。實驗室檢查結果更易受到肝外慢性疾病的影響[40],目前并不推薦單獨使用血清學指標評估PH,多與其他檢測技術聯合應用于PH的診斷。

六、新興的無創檢測方法

由于PH導致了較差的臨床結局,關于PH的無創檢測方法也不斷創新。2021年1月,祁小龍[41]等發起的一項國際多中心的前瞻性研究表明,牽線磁控膠囊胃鏡評估食管胃底靜脈曲張出血的AUC為0.90,與胃鏡檢查具有良好的一致性(r=0.78),患者接受程度更高。還有一些新型的模型如虛擬門靜脈壓力梯度模型[42]、基于雙能量CT的模型[43]、機器學習模型RM[44]顯示了出色的診斷效能及前景,期待在未來的研究中進一步探索,獲得更多的臨床驗證。

PH是威脅慢性肝病患者生命健康的“種子”,目前對PH的分層及管理也逐漸完善,尋求無創檢測方法替代有創的“金標準”對指導臨床及改善預后有重要意義。LS和SS的無創測量為監測CSPH提供了有價值的替代方案。LS與血小板的結合已經被證明可以有效識別HRV,加入SS后可提高分層的特異性,免除更多患者的胃鏡篩查?；诟黜棛z測技術的無創模型創新性地為PH的無創診斷提供了更多可能,但需要更多的臨床驗證。目前仍未找到可完美替代HVPG和胃鏡的無創檢測方法,仍需進一步探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。