輕型缺血性卒中功能預后影響因素的Meta 分析

楊瑞瑞 宋潤珞 景亞柳 王麗軍 張淑梅

腦卒中是世界范圍內第3 大殘疾和死亡原因，其中缺血性卒中占64%[1]。輕型缺血性卒中（以下簡稱輕型卒中）指基線NIHSS 評分≤3 的癥狀輕微、僅表現為輕度神經功能缺損的急性缺血性卒中，占缺血性卒中人群的46.4%[2-3]。由于非致殘性，輕型卒中易引起患者及醫護人員的忽視，但急性輕型卒中90 d 功能預后不良發生率為18.1%，1 年功能預后不良發生率為23.3%，直接影響患者的自理能力和生活質量，給患者、家庭及社會帶來巨大的疾病負擔，因此輕型卒中是亟待干預的卒中預警事件，也是進行二級預防的最佳時機[2,4]。《“健康中國2030”規劃綱要》提出要加強對致殘疾病的防控，有效控制殘疾的發生和發展[5]。早期識別輕型卒中功能預后的影響因素，針對性地對可改變的危險因素進行二級預防可改善其功能結局，對輕型卒中患者的臨床預后意義重大[4,6]。目前對輕型卒中患者功能預后的影響因素進行分析的研究較多，相關研究顯示高齡、肺炎、入院時NIHSS 評分和白細胞計數、大動脈粥樣硬化性卒中、顱內外大血管閉塞可以預測輕型卒中患者的功能預后[7-9]，但各研究結果缺乏一致性，不同研究者研究結論不同。因此，本研究通過系統評價的方法探討輕型卒中功能預后的影響因素，以期為臨床醫護人員制訂針對性的干預措施提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除條件

（1）納入條件：①研究類型，病例對照研究和隊列研究。②研究對象符合輕型卒中的診斷標準[3]，年齡≥18 歲。③暴露因素，包括各種生理因素、實驗室指標、影像學指標、疾病因素、社會環境因素等各種影響因素。④結局指標，改良Rankin 量表（mRs）評分2～6 分或NIHSS 評分較發病時增加。⑤中英文文獻。

（2）排除條件：①重復發表的文獻。②無全文或數據不全的文獻。③質量較差的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library，檢索自建庫至2023 年2月有關輕型缺血性卒中功能預后影響因素的病例對照研究和隊列研究。采取主題詞結合自由詞的檢索策略。中文檢索詞包括“輕型卒中、輕型缺血性卒中、缺血性小卒中、輕型腦梗死、輕型急性缺血性卒中、小卒中、小中風”“復發、再發、預后、結局、殘疾”“風險因素、危險因素、影響因素、相關因素、預測因素”。英文檢索詞包括“mild stroke/ministroke/minor stroke/small stroke/minor ischemic str-oke/acute minor ischemic stroke/mild ischemic stroke/Mild cerebral infarction”“Pro-gnosis/Pro-gnose*/Prognostic Factor*/Recurrence*/Recrudescence*/Relapse*/Outcome*/disability”“influence factor*/predictive factor*/risk factor*/relative factor*/correlation factor*/related factor*/relevant factor*/correlative factor*”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究者依據納入和排除條件獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如存在分歧，咨詢第三方意見協商解決。資料提取的內容主要包括第一作者、發表時間、國家、研究類型、功能預后診斷標準、病例組與對照組或暴露組與非暴露組數和影響因素等。

1.4 質量評價

由2 名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）[10]對納入文獻質量進行評價，若對相同文獻的質量評價存在分歧時，則求教第三方協商解決。該量表總分為9 分，得分越高，文獻質量越高，≥7 分為較高質量文獻。

1.5 數據分析方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。采用χ2檢驗及I2統計量分析納入研究的異質性，若研究間同質性較好（P≥0.1，I2≤50%），使用固定效應模型;若研究間存在較強異質性（P＜0.1，I2＞50%），則進行亞組分析或選用隨機效應模型。選用比值比（OR）為二分類變量的效應指標，均數差（MD）作為連續型變量的效應指標。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

通過數據庫檢索相關文獻篇，經初篩、去除重復文獻、二次篩選，最終納入文獻17 篇，其中中文文獻9 篇，英文文獻8 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果

納入的17 篇文獻均為隊列研究，其中回顧性隊列研究2 篇，前瞻性隊列研究15 篇，樣本量為78～4669 例。納入文獻的基本特征見表1。納入的17 篇文獻質量評價均較高（≥7 分），方法學質量評價結果。見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻的質量評價結果（分）

2.3 Meta 分析結果

結果顯示，年齡、糖尿病、大動脈粥樣硬化性卒中、卒中史、入院NIHSS 評分、顱內大血管狹窄或閉塞、急性期神經功能惡化、并發肺炎、高血壓、心源性腦栓塞是輕型缺血性卒中功能預后的影響因素。

2.3.1 高齡、卒中史 10 項研究[9,11,14-15,17-19,22-24]報告了高齡對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較大（P=0.0003，I2=71%），選用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，高齡是輕型卒中功能預后的影響因素（MD=6.59，95%CI：5.41,7.77）， 差異具有統計學意義（P＜0.00001），見圖2。6 項[11,15,18,22-24]報告了卒中史對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較小（P=0.95，I2=0%），選用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，卒中史是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=1.71，95%CI：1.54,1.89），差異具有統計學意義（P＜0.00001），見圖3。

圖2 年齡與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

圖3 卒中史與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

2.3.2 顱內大血管狹窄或閉塞、大動脈硬化性卒中和心源性腦栓塞 5 項研究[12-13,22-24]報告了顱內大血管狹窄或閉塞對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較小（P=0.59，I2=0%），選用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，顱內大血管狹窄或閉塞是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=6.29，95%CI：4.31,9.18），差異具有統計學意義（P＜0.00001），見圖4。7 項研究[8,11-12,15,17,22,24]報告了大動脈硬化性卒中分型對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較大（P＜0.00001，I2=91%），選用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，大動脈硬化性卒中分型是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=2.62，95%CI：1.68,4.08），差異具有統計學意義（P＜0.0001），見圖5。3 項研究[11,14-15]報告了心源性腦栓塞對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較大（P=0.09，I2=59%），選用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，心源性腦栓塞是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=2.29，95%CI：1.47,3.55），差異具有統計學意義（P=0.0002），見圖6。

圖4 顱內大血管狹窄或閉塞與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

圖5 大動脈硬化性卒中與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

圖6 心源性腦栓塞與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

2.3.3 入院NIHSS評分較高和發生早期神經功能惡化 5 項研究[17-18,20,22,24]報告了入院NIHSS 評分較高對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較小（P=0.59，I2=0%），選用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，入院NIHSS 評分較高是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=1.41，95%CI：1.24,1.60），差異具有統計學意義（P＜0.00001），見圖7。5 項研究[12,17,22,24-25]報告了早期神經功能惡化對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較大（P＜0.0001，I2=83%），選用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，早期神經功能惡化是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=13.41，95%CI：5.54,32.42），差異具有統計學意義（P＜0.00001）。見圖8。

圖8 早期神經功能惡化與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

2.3.4 高血壓、糖尿病和并發肺炎 有4 項研究[11,15,21,25]報告了高血壓對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較大（P=0.04，I2=65%），選用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，高血壓是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=1.51，95%CI：1.18，1.95）， 差異具有統計學意義（P=0.001），見圖9。有7 項研究[11,13,15,17,20-21,23]報告了糖尿病對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較大（P=0.04，I2=55%），選用隨機效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，糖尿病是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=1.90，95%CI：1.53,2.37），差異具有統計學意義（P＜0.00001），見圖10。5 研究[11,18,22,24,25]報告了并發肺炎對輕型卒中患者功能預后的影響，各研究間統計學異質性較小（P=0.34，I2=11%），選用固定效應模型進行Meta 分析。分析結果顯示，并發肺炎是輕型卒中功能預后的影響因素（OR=4.45，95%CI：3.49,5.68），差異具有統計學意義（P＜0.00001），見圖11。

圖9 高血壓與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

圖10 糖尿病與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

圖11 并發肺炎與輕型卒中功能預后的Meta 分析結果

2.3.5 其他相關因素 其他因素如女性[9,11]、頸動脈狹窄[19,21]、缺血性卒中復發[22,24]、營養不良[16]等與輕型卒中功能預后不良有關；冠心病[11,15]、房顫[11,15]及尿路感染[11,14]等合并癥會增加輕型卒中功能預后不良的風險；臨床表現為單側肢體運動障礙[17,21]、失語[26]是輕型卒中患者功能預后不良的影響因素；側支循環缺失[27]、最終梗死體積[28]等影像學資料可以預測輕型卒中功能預后；白細胞計數[18]、超敏C反應蛋白[20]、氧化低密度脂蛋白[29]等實驗室檢查與輕型卒中患者功能預后相關。但以上因素因研究較少或數據原因未進行合并分析，未來可開展更多高質量研究以驗證其對輕型卒中功能預后的影響。

2.4 敏感性分析和發表偏倚

對合并后異質性較大的影響因素進行敏感性分析，分析結果顯示，剔除對異質性影響較大的研究后，分析結果均穩定，提示本Meta 分析的結果可信度較高。對納入研究≥10 項的年齡這一影響因素繪制漏斗圖對發表偏倚進行檢驗，結果顯示圖形不完全對稱，提示存在一定發表偏倚。見圖12。

圖12 年齡對輕型卒中功能預后影響的漏斗圖

3 討論

3.1 高齡、有卒中史的輕型卒中患者功能預后不良的風險較大

本研究結果顯示高齡是輕型卒中患者功能預后的影響因素，與王靜等[30]研究結果一致。研究顯示高齡是輕型卒中復發及早期神經功能惡化的獨立影響因素，會增加輕型卒中功能預后不良的風險[31-32]。腦卒中復發的致殘率和病死率均高于首發腦卒中，高齡、心臟病、吸煙、合并高血壓和糖尿病等是腦卒中復發的影響因素[31,33]。美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南推薦對缺血性腦卒中患者使用雙重抗血小板治療可有效降低腦卒中復發風險，但缺血性腦卒中患者的二級預防用藥依從性較差[34-35]。強化缺血性卒中患者的隨訪支持，提高用藥依從性，指導其建立良好的生活方式并積極控制可改變的影響因素是預防卒中復發有效的管理策略[36]。Hobeanu 等[37]提出定期體育鍛煉可降低輕型卒中功能預后不良的風險，但研究中對于鍛煉的強度、方式和頻率并未具體說明，該因素對于輕型卒中功能預后的影響有待更多高質量研究的驗證。醫護人員應重點關注老年及有卒中史的輕型卒中患者，評估卒中復發的影響因素并采取干預措施，同時使其了解輕型卒中復發的危害性與嚴重性，采取積極的自我健康管理，降低卒中復發率以改善卒中預后。

3.2 顱內大血管狹窄或閉塞、病因分型大動脈硬化性卒中和心源性腦栓塞的輕型卒中患者功能預后不良的風險較大

本研究結果提示有顱內大血管狹窄或閉塞的輕型卒中患者功能預后的風險是無該影響因素的患者的6.29 倍。另有兩項前瞻性隊列研究[19,21]提示頸動脈狹窄是輕型卒中轉歸不良的影響因素。由于癥狀輕微、出血風險等的原因導致輕型卒中患者拒絕在時間窗內進行靜脈溶栓治療，但You 等[38]的一項系統評價顯示，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療與更好的功能預后有關，盡管增加了顱內出血的風險，但這種風險較低且不影響死亡率，需要更多高質量的隨機對照實驗證實這一結果。對大血管閉塞引起的輕型卒中，機械取栓與靜脈溶栓治療效果相當，均能改善其預后，應平衡風險和獲益，根據患者的個體情況選擇一種或多種血管內治療方法[39]。桂茹[40]對220 例輕型卒中患者進行的一項前瞻性隊列研究顯示：輕型卒中患者中大動脈硬化型占比為59.1%，且預后較差，其短期功能預后的影響因素包括早期神經功能惡化、淋巴細胞水平較低。本研究顯示心源性腦栓塞的輕型卒中患者功能預后的風險是非心源性腦栓塞的2.29 倍。心源性栓塞性卒中梗死范圍大、癥狀嚴重、預后較差，在缺血性腦卒中的比例約為20%，有研究顯示基線NIHSS 評分、卒中相關性肺炎、中重度腦白質疏松和非癥狀性顱內出血是其功能預后的獨立預測因素[41]。根據輕型卒中的病因分型可以預測輕型卒中患者的預后，重點關注病因分型為大動脈硬化性卒中和心源性腦栓塞的輕型卒中患者，早期評估其功能預后不良的影響因素有助于制訂精準的個體化干預。

3.3 入院NIHSS 評分較高、發生早期神經功能惡化的輕型卒中患者功能預后不良的風險較大

本研究結果顯示入院NIHSS 評分較高及早期神經功能惡化是輕型卒中患者功能預后的影響因素。NIHSS 評分用于評估卒中患者神經缺損程度，可以反應卒中嚴重程度及治療效果。相關研究顯示入院NIHSS 評分較高是腦卒中患者運動功能預后及輕型卒中患者復發的影響因素，但其在評估輕型卒中后循環方面存在明顯缺陷，對輕型卒中患者的溶栓指導意義有限[9,42-43]。早期神經功能惡化定義為起病72 h 內NIHSS 評分增加≥2 分，其影響因素包括年齡、房顫史、入院NIHSS 評分、入院空腹血糖水平、超敏C 反應蛋白水平和白蛋白水平[32,44]。一項研究顯示[45]，在輕型卒中患者預后的預測模型中加入發病后24 h 內的NIHSS 評分變化，可以提高預測模型的準確性，可能與早期NIHSS 變化可以反應缺血再灌注有關。提示臨床醫護人員應識別輕型卒中患者神經功能惡化的影響因素，關注其早期特別是發病72 h 內的NIHSS 評分變化，有針對性地采取干預以改善其功能預后。

3.4 并發高血壓、糖尿病、肺炎的輕型卒中患者功能預后不良的風險較大

本研究結果顯示，并發高血壓、糖尿病、肺部感染是輕型卒中患者功能預后的影響因素。

高血壓是腦卒中最重要的影響因素，血壓晝夜節律異常是輕型卒中早期進展的獨立影響因素[46-48]。Tan 等[12]的一項研究顯示發病第2～7 天由平均實際變性估計的血壓變異性是輕型卒中患者90 d 功能預后的預測因素之一，可能與急性期大腦血流自動調節功能受損，血壓的波動可能導致缺血區的損傷有關。在輕型卒中小動脈閉塞亞型中，糖尿病增加了患者3 個月及1 年的不良功能預后的風險，可能與糖尿病患者的高血糖及胰島素抵抗引發血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化有關[11,49-51]。Liu 等[18]對西安地區1121 名輕型卒中患者的一項前瞻性研究顯示肺炎是輕型卒中1 年內卒中復發、致殘和全因死亡率的獨立影響因素，應加強輕型卒中后吞咽困難的評估、治療和健康教育以降低輕型卒中患者肺炎的患病率。臨床醫護人員應重視高血壓、糖尿病等慢性病的治療與健康教育，減少感染等并發癥的發生，以改善患者的預后。

4 小結

本研究結果顯示，年齡、糖尿病、大動脈粥樣硬化性卒中、卒中史、入院NIHSS 評分、顱內大血管狹窄或閉塞、急性期神經功能惡化、并發肺炎、高血壓、心源性腦栓塞是輕型缺血性卒中功能預后的影響因素。臨床醫護人員可針對以上影響因素早期評估輕型卒中患者預后不良的風險，制訂并實施綜合的個體化的干預方案，有針對性地做好急性輕型卒中患者的二級預防，以降低其功能預后不良的發生率，從而提高其生活質量。本研究存在一定局限性：納入文獻國內研究較多，不能全面反應人種、文化及地域的差異；部分影響因素納入文獻較少，可能對分析結果有一定影響；未納入灰色文獻及中英文以外的文獻，存在一定的選擇偏倚。