“神奇蛋白”助力恢復老年小鼠記憶

編譯 馮婷婷

好了，讓我們再來一次。

如果你一直關注長壽研究，那么你一定知道這個故事：將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠的體內，能使后者的器官功能恢復到年輕時，并延長壽命。

肌肉再生；心肌更有力；大腦中負責學習和記憶的關鍵區域重新活躍起來，因此接受治療的老年動物比同齡動物更快、更好地學習和記憶新環境。

雖然與俗語所說“青春之泉”相去甚遠，但這種療法已經引起了科學家和企業家的興趣和想象。阿爾茨海默病的臨床試驗正在進行中。商業公司正在向那些有意愿的富人提供試驗，以進行自我測試。需要明確的是：人類的治療數據很少。然而，人們的熱情正達到歷史最高水平。

拋開炒作不談，一個核心問題仍然存在：這種療法在小鼠身上為什么有效？是什么成分讓年輕動物的血液變成了返老還童的靈丹妙藥？

舊金山大學索爾·維爾達（Saul Villeda）領導的研究團隊發現了一個令人驚嘆的候選蛋白：血小板因子4（PF4）。這種蛋白在科學和生活中并不陌生——當你還是個孩子，膝蓋被擦傷，一瘸一拐地回家時，你的身體很可能會產生一堆這種蛋白。PF4是血液系統的一部分，促進愈合破裂的血管，并在受傷后幫助血液凝固。

這項2023年8月16日發表在《自然》雜志上的最新研究表明，這種不起眼的蛋白質扮演的角色遠不止這些。PF4不僅僅是人體傷口愈合機器中一個簡單的蛋白質齒輪，它還充當大腦和免疫系統之間的信使。年輕的時候，這種蛋白質“看門人”可以抑制炎癥，幫助維持大腦的認知功能。

不幸的是，人體內的PF4水平隨年齡增長而急劇下降。在大腦的“記憶中心”——海馬體中引發一點點炎癥，就能降低神經元間的通信。神經網絡失能。如同記憶一樣：年老的動物很難記住新的地方或學習新的任務。

然而，也不全是壞消息。在一項測試中，接種PF4可以部分重置身體的免疫系統，降低促炎蛋白水平，提高老年小鼠的認知能力。

“我覺得超級驚訝，”維爾達說道，“通常，我認為血小板更多的是配角，但在這里它們是認知恢復的積極驅動力。”

“治療的可能性非常令人興奮。”哈佛大學長壽研究人員大衛·辛克萊（David Sinclair）評價道，他沒有參與這項研究。

大腦、身體、血液

大腦受血腦屏障的細胞壁保護，其通常可以阻止大分子從血液中滲入腦組織。然而，我們的大腦通過血液中小分子化學信使不斷地與身體的其他部分交流。

這聽起來很奇怪，但血液攜帶著豐富的化學信使，向大腦通報身體的狀態——饑餓、炎熱、壓力等。反過來，這些信使也調節神經網絡活動，甚至大腦中新神經元的誕生。

十多年前，維爾達和他的同事們發現，將年輕小鼠的循環系統與年老小鼠連接起來，可以使嚙齒動物的“祖父”們的生物鐘倒流（對年輕小鼠來說太糟糕了——它們衰老得更快）。注射血液中的液體成分，即血漿，對多個器官也有類似的恢復活力的效果。這一結果促使許多團隊開始尋找年輕血液中的“神奇”成分，如GDF11和Gpld1，它們的名字都難以理解。重點不是學術釣魚之旅，相反，它是為了找到一種控制衰老的血液因素，或者可能是多種因素的混合物。通過靶向這些蛋白質，我們有可能減緩或逆轉衰老的跡象，并解決與年齡相關的疾病負擔。

未經雕琢的“鉆石”

好吧。那么，為什么是血小板呢？

這得追溯到年輕血液的實驗配方。

血漿，即血液的“水”部分，充滿了可溶性蛋白質，就像糖漿中溶解的糖一樣。然而，通常為所謂的“年輕血液”注射而準備血漿的方法會在準備過程中留下一些血小板。這些微小的血細胞，形狀像餐盤，通常有助于止血和愈合傷口。這個實驗上的小問題引起了維爾達和其他實驗室的疑問：血小板參與恢復大腦功能嗎？

在第一個測試中，研究團隊選擇年齡相仿的小鼠，分別注射年輕血小板和生理鹽水，比較其基因表達譜。大量免疫相關基因在治療后出現，表明大腦處于炎癥狀態——神經炎癥——這是衰老的標志。

接下來，他們在一個月的時間里做了另外一次實驗，將年輕的血小板注射到老年小鼠體內。注射可以通過多種方式減少海馬體的神經炎癥。大腦的免疫細胞——小膠質細胞，通常會在衰老的大腦中促進炎癥的發生——此時就“冷靜”了。大范圍的炎癥蛋白水平下降。

意想不到的英雄

太好了！但血小板含有多種蛋白質。有什么特別的嗎？或者多組分蛋白聯合起來逆轉衰老嗎？

通過一系列的生化研究，研究團隊最終鎖定PF4。血小板因子似乎是對抗衰老的完美戰士：它在年輕的動物體內水平高，但在年老的動物中迅速下降——在小鼠和雄性的組織中均如此。

將實驗室制造的PF4注射到老年小鼠體內，再現了此前使用年輕血小板的結果。海馬區的神經炎癥消失了。小膠質細胞“冷靜”下來，其內部的促炎基因被抑制。

令人驚訝的是，與用血小板治療的老年小鼠類似，PF4也恢復了被試小鼠免疫系統能力，使其更年輕。這些變化只出現在年老的小鼠身上，年輕的小鼠注射了同樣的PF4后繼續快樂地前進，它們的腦部炎癥狀態沒有變化。

“我認為身體和大腦的炎癥是衰老的主要驅動因素。這似乎真的關聯了衰老和神經退行性疾病，我認為我們越來越多的注意力將轉向免疫系統，以拯救衰老和疾病中的認知功能問題。”

PF4不僅抑制了老化大腦中的免疫問題。進一步分析發現，注射這種血液因子會引發一系列分子過程，幫助神經元相互連接和交流，這通常被認為是記憶和認知的基礎。

研究人員最終驗證：在兩種不同的記憶和導航測試中，注射了人類PF4的老年小鼠比同齡小鼠表現得更好。

幽靈般的遠距離行動

衰老是復雜的，而PF4只是謎團的一部分，但也許是很大一部分。加州大學舊金山分校的德納·杜巴爾（Dena Dubal）和大衛·庫爾特（David Coulter）也將PF4定位為克洛索的“信使”，克洛索是一種在衰老的大腦中增強認知能力的激素。與此同時，昆士蘭大學的塔拉·沃克（Tara Walker）發現，運動后PF4水平升高，可以促進老年小鼠的海馬體產生新的神經元，恢復學習和記憶能力。

結果“讓我措手不及”，維爾達解釋說。三個研究團隊都發現，PF4是多種已知抗衰老療法——年輕血液、長壽激素klotho和運動的共同信使。這指出了一種可能控制衰老多個方面的一致機制。

維爾達說：“我很震驚，多個研究團隊發現了同樣的恢復活力的因素，我真的認為，在試圖提高認知功能時，針對外周免疫系統將被證明是有希望的。”

這并不是說PF4是對抗時間流逝的靈丹妙藥。衰老以不同的方式挑戰每個個體。像其他有利于年輕的因素一樣，PF4可能只是我們變老時延長健康狀況的一部分。

維爾達說：“最終，我認為需要的是一種能夠產生最大‘復興’效果的組合策略。”

資料來源singularityhub.com