耳朵中心之旅

編譯 崔澤林

為了聽到聲音，聽覺信號穿過人的耳朵，在那里它們被轉化為振動并使得耳蝸中的液體旋轉，耳蝸是內耳中螺旋形的蝸牛狀結構。這種液體運動推動毛細胞將物理感覺轉化為電信號，從而刺激大腦。這種復雜的感覺系統雖然優雅，但也會發生故障，導致全球超過10億人出現聽力障礙。

聽力損失通常是由環境或遺傳因素引起的耳蝸細胞和與之相互作用的神經元功能障礙或死亡所引起。雖然醫療器械有助于恢復聽覺功能，但它們不能完全恢復聽力；助聽器只是放大聲波，使用人工耳蝸的人則很難在背景噪音中聽懂別人說話，也很難充分欣賞音樂。研究人員已經探索了基因療法來根治遺傳性聽力損失，并在新生小鼠模型中取得了成功。羅切斯特大學和哥本哈根大學轉化神經醫學中心的教授兼聯合主任梅肯·內德加德（Maiken Nedergaard）和卡羅林斯卡研究所的聽力生理學教授芭貝拉·凱倫（Barbara Canlon）發現了一種新的基因治療遞送方法，通過腦脊液（CSF）將病毒載體送入成年小鼠的內耳。

內德加德因發現淋巴系統而聞名，淋巴系統是中樞神經系統通過腦脊液運輸清除自身廢物蛋白的網絡。她想知道是否可以通過CSF這個系統到達內耳。內德加德將造影劑注射到小鼠的大池中（大池是顱骨底部充滿CSF的空間），并進行磁共振成像（MRI），發現液體通過一種叫作耳蝸導水管的結構進行分散，而不是通過傳統的淋巴運輸通道。內德加德說：“無論注射任何造影劑，在幾分鐘內，就會進入內耳。”

內德加德與凱倫分享了她的發現，凱倫感到非常興奮，能否利用該途徑來輸送相關基因來治療遺傳性耳聾。雖然近來已有研究人員通過內耳注射方式進行了基因治療，但內德加德和凱倫看到了使用這種替代方法的前景，該方法可能更安全，能將病毒載體與需要修復的耳蝸細胞接觸。

內德加德說：“內耳幾乎是無法接觸到的，它深深地嵌在非常深的顱骨中。”人類的內耳在出生時就已經成熟，為了有效地進行治療或植入人工耳蝸，臨床醫生會通過手術切除耳蝸，這本身就有風險。賓夕法尼亞大學的神經學家蒂芙尼·彭華（Tiffany Peng Hwa）沒有參與這項研究，她說：“如果你做手術，你現在必須破壞耳蝸，而你試圖恢復的正是耳蝸的結構；通過腦脊液，通過人類的脊髓，它讓你有一個相當直接的接入點……而不必傷害耳朵。”在人類中，這種注射可以通過腰椎穿刺進行，這是一種快速而常規的手術。

內德加德和凱倫的研究小組旨在恢復具有缺陷的囊泡谷氨酸轉運蛋白-3（VGLUT3）的小鼠的聽力。這些聾鼠是因為它們的內耳毛細胞不能釋放足夠的谷氨酸來將聽覺信號傳遞給大腦。研究人員將含有該基因功能拷貝的腺病毒（AAV）載體注射到大池中。

兩周后，研究人員在小鼠頭上放置電極來測量聽覺反應。他們發現，除了最高頻率的聲音外，所有聲音的聽力都恢復了。注射也恢復了內耳毛細胞中VGLUT3的表達。內德加德說：“這基本上證明了幾乎可以無創治療耳聾的原理。”

賓夕法尼亞大學研究聽力損失遺傳基礎的道格·愛潑斯坦（Doug Epstein）沒有參與這項研究，但他表示，雖然這些結果很有希望，但一個限制是病毒載體不是專門靶向內耳毛細胞的。愛潑斯坦說：“他們在內耳外沒有檢測到很多被感染的細胞，但是除了病毒的感染傾向外，沒有適當的系統來控制基因表達。”之前有研究表明，將AAV載體注射到非人靈長類動物的腦脊液中，可引起不同腦區和其他器官（包括肝臟和脾臟）的基因表達。愛潑斯坦說：“你不想把基因放入錯誤的細胞類型，讓它們因此受到不必要的損害。”

為了進一步發展這種治療耳聾的技術，研究人員將需要評估其在非人類靈長類動物中的安全性，并確定載體的靶向性。內德加德說：“下一步將是開發能夠感染內耳而不感染任何其他組織的病毒：這樣既能提高效率，又能減少副作用。”

資料來源TheScientist