揭示人類Y染色體的遺傳奧秘

編譯 莫莊非

Y染色體攜帶決定男性特征和用于生產(chǎn)精子的基因。它個(gè)頭小，模樣也非常奇怪，所攜帶基因量很少，而且充滿了反向、重復(fù)的DNA片段，這使得測序工作十分困難——對Y染色體進(jìn)行全面測序一度被認(rèn)為是不可能完成的任務(wù)。不過近期，最新的“長讀”測序技術(shù)終于揭示了貫穿一整條Y染色體的完整遺傳信息，對數(shù)十條來自全球男性的Y染色體進(jìn)行了全面、可靠的測序。

這一艱巨、突破性的工作于2023年8月發(fā)表在《自然》雜志。同行表示，它將指引我們探索性別基因、精子基因的作用機(jī)制，理解Y染色體的演化方式，以及分析它會否如預(yù)測那樣在幾百萬年內(nèi)消失。

Y很奇怪

大約60年前我們就已知道有種特殊的染色體決定人類和其他哺乳動物的出生性別。女性有一對X染色體，而男性有一條X染色體和一條體型小得多的Y染色體。

Y染色體決定男性性別，因?yàn)樗鼣y帶一種名為SRY的基因，該基因指導(dǎo)胚胎內(nèi)細(xì)胞脊發(fā)育成睪丸。胚胎睪丸會產(chǎn)生雄性激素，進(jìn)而引導(dǎo)男嬰男性特征的發(fā)育。

相比X染色體和另外22種常染色體，Y染色體相當(dāng)獨(dú)特，體型很小，攜帶基因也很少——區(qū)區(qū)27個(gè)，要知道X染色體上有大約1 000個(gè)基因。

Y染色體基因包括SRY、少量指導(dǎo)精子生成的基因、一些似乎對生命至關(guān)重要的基因——這些基因里有不少在X染色體上有對應(yīng)者。許多Y染色體基因（包括精子基因RBMY和DAZ）以多個(gè)拷貝形式存在。此外，DNA序列倒置、缺失的情況很常見。

Y染色體還具備許多似乎對生物性狀無貢獻(xiàn)的DNA序列。此類“垃圾DNA”由高度重復(fù)序列組成，這些序列源自舊病毒的碎片、死亡基因以及堿基的簡單重復(fù)。

Y染色體為什么如此獨(dú)特？故事要從演化講起。大量證據(jù)表明，1.5億年前，X和Y只是一對普通染色體（當(dāng)時(shí)還在鳥類和鴨嘴獸中），彼此并無差異，父母各提供一條——就像常染色體那樣。后來，這對染色體中某條的SRY基因演化，界定了一種新的原始Y染色體。這種原始Y染色體便被永遠(yuǎn)限制于睪丸內(nèi)，并且因大量細(xì)胞分裂和極少修復(fù)而發(fā)生一系列突變。

原始Y染迅速衰退，每百萬年失去約10個(gè)活躍基因，數(shù)量從原來的1 000個(gè)減少到目前的區(qū)區(qū)27個(gè)。它一端的一個(gè)“偽常染色體”小區(qū)域保留了最初形式，與X染色體相同。關(guān)于這種衰退會否持續(xù)，學(xué)界有很大爭論，因?yàn)榘凑者@個(gè)速度，全人類的Y染色體將在幾百萬年內(nèi)消失（就像嚙齒動物已經(jīng)遭遇的那樣）。

技術(shù)升級推動測序突破

人類基因組的第一份草圖于1999年完成。自那以后，科學(xué)家成功對所有常染色體以及X染色體進(jìn)行了測序（只留下少數(shù)缺漏）。他們使用短讀長測序技術(shù)來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，具體操作包括將DNA切割成大約100個(gè)堿基的小片段，然后像拼圖一樣重新組裝它們。

直到最近，新技術(shù)才有能力沿單個(gè)長DNA分子進(jìn)行堿基測序，得到數(shù)千個(gè)堿基的長讀片段。這些較長讀段更容易區(qū)分，故而更容易組裝。因此，科學(xué)家得以解析Y染色體上那些令人困惑的重復(fù)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

2023年3月，美國國家人類基因組研究所的生物信息學(xué)家亞當(dāng)·菲利普（Adam Phillippy）和端粒到端粒聯(lián)盟（T2T）報(bào)道了除Y染色體外的人類基因組完整測序。而眼下，正如他們于《自然》發(fā)表新文章所介紹的那樣，Y染色體6 200萬堿基的復(fù)雜排列已被詳盡解析，此前部分測序工作所缺漏的3 000萬堿基信息也補(bǔ)上了。菲利普等人在《自然》上不只發(fā)了一篇文章，另一份同時(shí)見刊的工作還對來自世界各地21個(gè)不同群體男性的43條Y染色體進(jìn)行了測序，旨在采樣人類的遺傳變異。

測序43條Y染色體后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，它們的遺傳差異很大。團(tuán)隊(duì)成員之一查爾斯·李（Charles Lee）表示：“我很驚訝于Y染色體上某些基因的拷貝數(shù)差異。舉個(gè)例子，A男性的Y染色體有23個(gè)名為TSPY的基因拷貝，該基因被認(rèn)為與精子形成有關(guān)，B男性的Y染色體卻有39個(gè)TSPY拷貝。”此外，他們還發(fā)現(xiàn)Y染色體大量重復(fù)區(qū)域的多少和組成存在差異。

遺傳學(xué)家馬克·喬布林（Mark Jobling，未參與工作）指出：“這篇論文證實(shí)了Y染色體的基因內(nèi)容本質(zhì)上是保守的，Y染色體仍在退化并注定消失的想法被這一事實(shí)徹底擊垮了。”

研究人員現(xiàn)在可以開展大規(guī)模研究，挖掘Y染色體變異與健康問題的相關(guān)性，例如與Y染色體有關(guān)的膀胱癌。

資料來源TheConversation