糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的治療研究進展▲

婁園一 王 濤 黃勇彬 陳周韜 陳光華

(1 廣東醫科大學研究生院,廣東省湛江市 524023;2 廣東醫科大學附屬醫院骨科中心,廣東省湛江市 524001)

【提要】 糖皮質激素性肌病是一種因長期使用糖皮質激素引起的并發癥,以無痛性肌肉無力、疲勞和萎縮為主要表現。近年來,糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的機制研究取得了一定的進展,許多營養素、分子藥物、外泌體被發現在改善糖皮質激素誘導性肌肉萎縮方面具有積極作用,這些方法或許可以成為治療糖皮質激素性肌病的潛在方法。本文主要對糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的治療進展進行綜述。

在臨床上,糖皮質激素被廣泛用于治療炎癥性疾病及自身免疫性疾病[1],部分患者需要長期使用糖皮質激素治療。與其他強效藥物一樣,長期使用糖皮質激素可引起一定的不良反應,且不良反應可能涉及全身各個系統[2]。糖皮質激素誘導性肌病(glucocorticoid-induced myopathy,GIMP)是糖皮質激素引起的機體運動系統不良反應,也是最常見的藥物性肌病,其特點是無痛性肌肉無力、疲勞和萎縮。在使用糖皮質激素的人群中,GIMP的發生率為 60%,主要與氟化糖皮質激素有關[3]。GIMP可導致肌肉萎縮從而使患者的肌力減弱,活動功能受限,臥床時間延長,生活質量下降,同時也增加了跌倒、骨折及代謝功能異常等的發生風險[4]。這些不良后果都可引發一系列的社會經濟問題,如增加醫療和護理費用、患者致殘率和病死率,甚至可危及需要長期臥床的骨折老年患者的生命[5]。糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的病因機制復雜,而部分患者又需要長期使用糖皮質激素治療原發病,因此,如何治療糖皮質激素誘導性肌肉萎縮已成為目前學者關注的重點課題。目前,營養素、中草藥提取物及外泌體療法等是治療糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的主要方法。本文就糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的治療進展展開綜述。

1 糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的相關機制

研究表明,糖皮質激素引起的肌肉萎縮主要累及快肌纖維即Ⅱ型肌纖維,尤其是Ⅱx型和Ⅱb型肌纖維,對Ⅰ型肌纖維的影響較小或無影響[6]。糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的發病機制主要是使用糖皮質激素治療后,蛋白質分解增加、合成減少,其中泛素-蛋白酶體和溶酶體系統的激活被認為在糖皮質激素的分解代謝過程中起主要作用,而糖皮質激素主要通過上調促萎縮基因[如叉頭框蛋白O(forkhead box O,FoxO)、 Atrogin-1和肌環指蛋白1]的表達來激活該蛋白水解系統[7]。此外,胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)/磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/FoxO、磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)、腫瘤壞死因子α/核因子κB/肌環指蛋白1等信號通路異常[8]也是導致肌肉萎縮的重要機制。最近的研究表明,某些miRNA可能也參與糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的發生[9]。研究糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的發病機制,以及參與其發病機制的相關信號通路、基因,對于GIMP的治療具有重要意義。

2 糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的治療

2.1 營養素 目前,預防肌肉萎縮的最有效干預措施是以阻力運動的形式施加機械負荷。但糖皮質激素引起的骨骼肌萎縮很容易導致患者在日?；顒赢a生疲勞,使患者出現進行性體力活動能力下降。因此,提供足夠的營養是延緩肌肉萎縮和促進肌肉力量恢復的關鍵[5]。 Yamamoto等[10]發現,地塞米松可以使大鼠比目魚肌總蛋白濃度降低,而服用支鏈氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)可以逆轉這一作用,其機制可能是BCAA可以下調Atrogin-1 mRNA的表達。此外,地塞米松誘導的微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1LC3)-I向MAP1LC3-Ⅱ的轉化可以被BCAA阻斷[10]。上述研究表明,BCAA可以抑制蛋白質分解,從而改善糖皮質激素誘導性肌肉萎縮。維生素在骨骼肌代謝中發揮多種作用。有研究顯示,維生素介導的抗氧化能力在糖皮質激素誘導的肌肉功能障礙中發揮積極作用,如補充維生素E能夠緩解地塞米松誘導的氧化應激,從而提高肌肉性能[11]。各種礦物質在糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的作用如何目前尚未完全清楚。但Son等[12]發現,在C2C12肌管中,蘿卜硫素可以逆轉地塞米松上調肌生長抑制素和Atrogin-1 mRNA表達的作用,并提高成肌分化蛋白的mRNA水平,從而抑制蛋白降解;蘿卜硫素還可以通過激活AKT來促進FoxO依賴性的蛋白合成,從而增加肌管直徑。這提示蘿卜硫素可以通過調節AKT/FoxO信號通路抑制地塞米松誘導的C2C12肌管肌肉萎縮。IGF-1和肌生長抑制素在維持骨骼肌力量方面起著至關重要的作用,而蛋白、脂肪酸、維生素和礦物質等多種營養素可以通過調節IGF-1和肌生長抑制素的活性來參與肌肉組織的蛋白代謝,從而調節蛋白合成和降解的平衡,維持肌肉力量和功能[5]。這些結果提示,不同營養素在改善糖皮質激素誘導性肌肉萎縮方面具有一定的潛力,但仍需要更多的研究來驗證相關結論。

2.2 中草藥提取物 現代醫學研究表明,中草藥提取物在治療多種疾病方面有其獨特的優勢,其對糖皮質激素誘導性肌肉萎縮也具有一定的療效。例如,Yeon等[13]發現,五味子提取物五味子甲素可以降低肌肉降解因子(如肌生長抑制素、Atrogin-1和肌環指蛋白1)的表達,并增加肌球蛋白重鏈的表達。體外研究表明,五味子甲素可通過調節AKT/FoxO信號通路和AKT/70S6K信號通路,降低地塞米松誘導的肌肉降解因子的表達,并促進肌球蛋白重鏈的合成。楊梅的黃酮類成分如槲皮素、二氫楊梅素、楊梅素及其苷類成分,因具有較高的營養價值和藥用價值而受到廣泛認可[14]。Chen等[15]研究發現,槲皮素對地塞米松誘導性骨骼肌萎縮具有改善作用,其可能在蛋白水平上調節B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白/B淋巴細胞瘤-2的比例,從而抑制細胞凋亡;槲皮素還可通過調節線粒體膜電位來提高C2C12骨骼肌細胞的活力,并對地塞米松干預后的C2C12骨骼肌細胞發揮抗凋亡作用和抗氧化作用。 Otsuka等[16]研究發現,槲皮素糖苷在地塞米松誘導性肌肉萎縮中發揮保護作用,這可能與槲皮素糖苷可以抑制肌生長抑制素表達有關。 Shen等[14]發現,在C2C12肌管中,楊梅醇可以緩解地塞米松誘導的肌肉萎縮和功能障礙,表現為肌球蛋白重鏈表達增加,Atrogin-1和肌環指蛋白1表達降低,三磷酸腺苷生成增加,線粒體含量和線粒體耗氧量增加;楊梅醇可以通過激活Sirtuin 1并使Sirtuin 去乙?；瘉硪种艶oxO3a的轉錄活性,從而減少蛋白降解;其不僅可以通過誘導自噬來促進降解蛋白的清除,而且可以通過增加過氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活因子1α活性來促進線粒體的修復。由此可見,楊梅醇可以通過多種途徑來緩解糖皮質激素誘導性肌肉萎縮,但其具體的作用機制還需進一步探討。

此外,還有一些中草藥及其提取物在治療糖皮質激素誘導性肌肉萎縮方面也有一定的效果。例如,紫花野菊可以通過調節蛋白代謝平衡和線粒體功能來減輕地塞米松誘導的肌肉萎縮[17];人參皂苷 Rg3通過調節單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶/FoxO信號通路,來減輕地塞米松誘導的肌管萎縮體外模型中的線粒體功能障礙[18];苦參堿通過抑制E3泛素連接酶來激活C2C12肌管的AKT/MTOR/FoxO信號通路,從而改善糖皮質激素誘導性骨骼肌萎縮[19];桑色素通過減輕氧化應激反應,從而有效防止糖皮質激素誘導性肌肉萎縮[20];鳶尾素可能通過抑制FoxO介導的泛素-蛋白酶體過度激活,來預防糖皮質激素誘導性肌肉萎縮等[21]。

2.3 外泌體 外泌體是由細胞分泌的直徑為 40～100 nm的生物納米級球形脂質雙層囊泡[22],與細胞具有相同的拓撲結構,富含蛋白、脂類、核酸和糖綴合物。外泌體具有多種活性,包括重塑細胞外基質及向其他細胞傳遞信號和分子[23]。外泌體傳遞到受體細胞中的蛋白、代謝物和核酸可以有效地改變受體細胞的生物反應。這種外泌體介導的反應可以促進或抑制疾病的發生[24]。外泌體來源廣泛,大多數細胞均可分泌外泌體,包括上皮細胞、造血干細胞、成纖維細胞、脂肪細胞、腫瘤細胞等[25-26]。近年來,外泌體被廣泛應用于肌肉萎縮的預防與治療。例如,Nie等[27]發現,骨骼肌來源性外泌體可通過調節核因子κB信號通路的表達,來改善內皮細胞的功能并促進骨骼肌的血管生成。Choi等[28]發現,盡管外泌體的生物學效應機制尚未完全清楚,但由人骨骼肌成肌細胞分化而來的肌管所分泌的外泌體可以誘導體外肌細胞生成,并促進骨骼肌損傷后的肌肉再生。最近,Li等[29]發現,骨髓間充質干細胞來源性外泌體可減弱地塞米松引起肌管直徑減小的作用,其對骨骼肌萎縮具有改善作用;經骨髓間充質干細胞來源性外泌體干預后,C2C12肌管中miR-486-5p的表達上調、FoxO表達下調,且miR-486-5p抑制劑可逆轉骨髓間充質干細胞外泌體誘導的FoxO表達降低,而FoxO在肌肉分化和萎縮中起重要作用。動物實驗研究結果顯示,骨髓間充質干細胞來源性外泌體可以抑制地塞米松誘導性肌肉萎縮,而miR-486-5p抑制劑可逆轉骨髓間充質干細胞來源性外泌體的保護作用[29]。這些結果表明,骨髓間充質干細胞來源性外泌體通過miR 486-5p/FoxO1軸來抑制地塞米松誘導性肌肉萎縮,這為GIMP的治療提供了新思路。

2.4 分子藥物 有學者發現,一些治療其他疾病的分子藥物對糖皮質激素誘導性肌肉萎縮也有一定改善作用。例如,exendin-4是一種在毒蜥的唾液中發現的肽,其為胰高血糖素樣肽1受體激動劑,具有促胰島素分泌和抗高血糖活性。Hong等[30]發現,exendin-4可通過胰高血糖素樣肽1受體介導的蛋白激酶A和AKT信號通路來下調C2C12肌管中肌生長抑制素和肌肉萎縮因子的表達,從而改善地塞米松誘導性肌肉萎縮。曲美他嗪是一種心血管藥物,其可通過調節細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝來維持細胞內環境的穩定,常用于治療心絞痛。Wang等[31]發現,地塞米松誘導的細胞凋亡與含NLR家族Pyrin域蛋白3、Caspase-1和gasdermin D的表達上調有關,而曲美他嗪可改善地塞米松誘導的體內外肌肉細胞凋亡和肌肉萎縮。

3 小 結

糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的發生機制復雜,其不僅增加了患者摔倒、骨折等的發生風險和醫療負擔,還可導致患者生活質量下降。目前,針對糖皮質激素誘導性肌肉萎縮的患者,建議其攝入優質蛋白,進行適量的有氧運動及抗阻力運動。另外,藥物治療糖皮質激素誘導性肌肉萎縮也取得了一定進展,但大多數還處于基礎研究階段,將來還需開展大量的臨床實驗研究探討糖皮質激素誘導性肌肉萎縮最優的治療方法。