舒芬太尼復合羅哌卡因椎管內分娩鎮痛對產后抑郁和Treg/Th17細胞免疫平衡的相關影響

楊 芬 蘇惠斌 魏 磊 王幸雙 吳一帆 昝莉莉 謝 陽

產后抑郁癥（postpartum depression，PPD）是產婦在分娩后出現的一種情感障礙類精神疾病，主要表現為情緒低落和精神抑郁［1］。有研究顯示，抑郁癥的發病與輔助性T 細胞（T helper cells，Th17 cell）和調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg cell）的免疫失衡相關［2］。分娩鎮痛可以緩解產婦分娩時的疼痛、減輕產后抑郁的發生率［3-4］。但分娩鎮痛的方法、鎮痛藥物的配方及對產后抑郁癥發病機制通路上各環節、各因子的影響機制尚不明確。本研究擬探討舒芬太尼復合羅哌卡因椎管內分娩鎮痛對產后抑郁程度、產婦外周血中Th17 細胞和Treg 細胞百分比及白細胞介素17（interleukin，IL-17）和叉頭狀螺旋轉錄因子3（forkhead box protein 3，Foxp3）濃度的影響，探究產后抑郁癥發病的可能機制，為臨床早期預防和干預產后抑郁提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年01 月至2021 年12 月在蘇州市立醫院自然分娩的80 例足月單胎產婦為研究對象，在全程導樂的基礎上，按隨機數字表法分鎮痛和無鎮痛兩組，即舒芬太尼復合羅哌卡因組（S 組）和對照組（C 組），每組40 例。本研究經蘇州市立醫院倫理委員會批準（倫理批號：K-2020-085-K01），產婦簽署知情同意書。兩組產婦的年齡、ASA 分級、身高、身體質量指數（body mass index，BMI）等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組產婦一般資料比較

1.2 篩選標準 納入標準： ①愛丁堡產后抑郁量表（edinburgh postnatal depression，EPDS）評分=0 分；②適合陰道分娩；③愿意接受椎管內分娩鎮痛；④腰-硬聯合阻滯效果滿意，阻滯平面達T10者。排除標準：①EPDS 評分≥1 分；②有精神病史、腦部疾病、妊娠期并發癥；③有椎管內穿刺禁忌；④不愿意接受椎管內分娩鎮痛；⑤對局麻藥或阿片類藥物過敏；⑥腰-硬聯合阻滯效果不滿意，阻滯平面達不到T10者。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 S 組產婦宮口開至2 cm，行L3-4間隙腰-硬聯合穿刺，蛛網膜下腔注射舒芬太尼（生產批號：01A11281，生產廠家：宜昌人福藥業，國藥準字號：H20054171，規格為1 mL：50 μg）5 μg［5］+0.1% 等比重羅哌卡因（生產批號：LBWT，生產廠家：瑞典AstraZeneca AB，藥品注冊證號：H20140764，規格：75 mg/10 mL）1.5 mg。硬膜外腔推注1% 利多卡因（生產批號：1B210131，生產廠家：河北天成藥業股份有限公司，國藥準字號：H13022313，規格為5 mL：0.1 g）3 mL 試驗量，排除導管入血管或蛛網膜下腔。接硬膜外自控鎮痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA）泵，泵內藥物配方：舒芬太尼0.5 μg/mL+0.08%羅哌卡因，總量為60 mL。鎮痛泵參數設置：首量6 mL，持續量6 mL/h，自控量每次6 mL，鎖時20 min。調節麻醉平面至T10。宮口開全時，停止硬膜外給藥。蛛網膜下腔注藥后，自控硬膜外間斷加藥2 次，分娩疼痛仍影響休息的產婦，視為鎮痛不滿意，給予硬膜外腔推注1%利多卡因4 mL 。 C 組產婦不做分娩鎮痛。兩組產婦都有陪伴，由導樂助產士提供專業化、個性化服務（視產婦肌力情況，提供導樂步行車、按摩球，播放輕音樂，心理疏導等），讓產婦在舒適、母嬰安全的狀態下順利自然分娩。

1.3.2 觀察指標 采用視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）評估兩組產婦宮口開至2、3、5、8、10 cm 時的疼痛強度［6］。采用愛丁堡產后抑郁量表（EPDS）評估產婦產后第3 天和第42 天抑郁水平，EPDS 評分滿分30 分，9 分及以上為抑郁情緒障礙，分數越高抑郁程度越嚴重［7］。分別于產婦入院時、產后第3 天、產后第42天［8-9］抽取兩組產婦上肢肘靜脈血，取3 mL EDTA 抗凝血，預處理后采用流式細胞儀檢測Th17 細胞和Treg 細胞百分比，數據分析使用Cellquest 軟件；取2 mL 外周靜脈血，3 500 r/min 離心10 min 獲取血清，采用雙抗夾心ELISA 法檢測IL-17 和Foxp3 濃度［10］。記錄分娩過程中使用縮宮素的產婦例數、產程時長、轉剖宮產術的產婦例數、新生兒Apgar 評分。記錄產婦低血壓、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留的發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析。正態分布計量資料以表示，兩組間獨立樣本資料比較用獨立樣本t檢驗，配對資料比較用配對t檢驗；多組間重復測量數據采用重復測量資料的方差分析，方差分析后的兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦分娩時疼痛VAS 評分比較 不同時間點兩組VAS 評分比較，差異有統計學意義（P<0.05），存在時間效應和交互效應（P<0.05）。見表2。

表2 兩組產婦分娩時疼痛VAS評分的比較(，分)

表2 兩組產婦分娩時疼痛VAS評分的比較(，分)

注：VAS為視覺模擬評分；球形檢驗不滿足球形性假定，P<0.001，選擇Greenhouse-Geisser校正的結果。

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2.2 兩組產婦EPDS 評分比較 產后第3 天和第42天，S 組EPDS 評分均低于C 組，差異有統計學意義（P<0.05）。產后第42 天，兩組EPDS 評分低于本組產后第3 天，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組產婦EPDS評分的比較(，分)

表3 兩組產婦EPDS評分的比較(，分)

注：EPDS為愛丁堡產后抑郁量表。

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2.3 兩組產婦Th17 細胞和Treg 細胞百分比 不同時間點兩組Th17 細胞百分比、Treg 細胞百分比比較，差異均有統計學意義（P<0.05），均存在時間效應和交互效應（P<0.05）。見表4。

表4 兩組產婦Th17細胞和Treg細胞百分比的比較（）

表4 兩組產婦Th17細胞和Treg細胞百分比的比較（）

注：Th17細胞百分比，球形檢驗不滿足球形性假定，P<0.001，選擇Greenhouse-Geisser校正的結果；Treg細胞百分比，球形檢驗不滿足球形性假定，P<0.001，選擇Greenhouse-Geisser校正的結果。

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2.4 兩組產婦IL-17 和Foxp3 濃度比較 不同時間點兩組IL-17 濃度、Foxp3 濃度比較，差異均有統計學意義（P<0.05），均存在時間效應和交互效應（P<0.05）。見表5。

表5 兩組產婦IL-17和Foxp3濃度變化的比較（，ng/L）

表5 兩組產婦IL-17和Foxp3濃度變化的比較（，ng/L）

注：IL-17為白細胞介素17；Foxp3為叉頭狀螺旋轉錄因子3；IL-17濃度，球形檢驗不滿足球形性假定，P<0.001，選擇Greenhouse-Geisser校正的結果；Foxp3濃度球形檢驗不滿足球形性假定，P<0.001，選擇Greenhouse-Geisser校正的結果。

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2.5 兩組產婦圍產期各項資料的比較 S 組產婦第一產程和第二產程時間長于C 組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組產婦產間使用縮宮素的產婦例數、中轉剖宮產術的產婦例數、新生兒出生后1 分鐘Apgar 評分差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組產婦圍產期各項資料的比較

2.6 兩組產婦不良反應發生率比較 S 組產婦低血壓、皮膚瘙癢發生率高于C 組，差異有統計學意義（P<0.05）；S 組產婦惡心嘔吐、尿潴留發生率高于C 組，差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

表7 兩組產婦不良反應發生率的比較[例(%)]

3 討論

產后抑郁癥是產婦在分娩后出現顯著而持久的心境低落為主要表現的病癥，發病率高達10%~20%，影響母嬰互動和家庭和睦，甚至導致產婦自殘［1］。目前臨床上還未將產后抑郁癥的篩查列為常規的診療項目，縱然產婦有了產后抑郁的表征和行為，但其就醫的意識普遍不強烈。本研究抓住時間優勢，在分娩時針對性進行有效干預，試圖減輕分娩疼痛的同時，預防和減輕產后抑郁癥。為盡可能規避家庭環境和社會因素的影響，筆者篩選入院時EPDS 為0 分的產婦入組。

研究證實劇烈疼痛可瀑布式上調炎癥因子，下調抑炎因子，引發促炎因子與抑炎因子失衡，Treg/Th17細胞比例失衡，導致炎癥反應［11-13］。炎癥反應在抑郁癥發病過程中可能擔任重要角色［14］。IL-17 是一個炎癥調控因子［15］，CD4+T 淋巴細胞亞群Th17 細胞通過分泌IL-17 穿過血腦屏障，兩者在腦內激活膠質細胞，促使促炎性細胞因子進入腦部，引發或加劇炎癥反應，損傷神經元，導致抑郁癥發病［2，15-17］。IL-17 可促成Th17細胞的神經元損害效應，IL-17 高表達暗示Th17 細胞在加重抑郁癥狀［17］。Foxp3 是Th3 細胞亞群Treg 細胞的轉錄因子［18］。Foxp3 低表達，造成Treg 細胞在分化、發育和功能維持受阻，致使Treg/Th17 細胞比例失衡［2，19-20］。研究證實抑郁癥患者體內存在Treg/Th17 細胞比例失衡，這可能也是導致抑郁癥發病的重要原因［2，17］。

本研究發現，不同時間點C 組VAS 評分、Foxp3 濃度、IL-17 濃度、Treg 細胞百分比、Th17 細胞百分比和S組的比較，差異有統計學意義（P<0.05），存在時間和交互效應（P<0.05），推測經劇烈的分娩疼痛刺激后，外周血中Foxp3 低表達，IL-17 高表達，Treg 細胞比例降低，Th17 細胞比例升高，破壞了產婦體內Treg/Th17 細胞比例平衡，表明經歷劇烈分娩疼痛刺激的產婦體內存在炎癥反應。產后第3 天兩組產婦EPDS 評分高于入院時，推測產后第3 天產婦產后抑郁多發［7，9］。部分產婦已有抑郁情緒障礙，抑郁癥的發生可能由Treg/Th17細胞比例失衡，Foxp3、IL-17 表達失控引起［19，21］。 產后第42 天也是產婦產后抑郁高發的時間點［8-9］，本研究的產后第42 天兩組產婦EPDS 評分高于入院時，綜上推測其中部分產婦可能因產時的急性疼痛轉化為產后的慢性疼痛，及產后母嬰溝通、家庭因素導致產后抑郁情緒仍持續存在，同時伴隨著炎癥反應。

本研究基于上述產后抑郁癥的可能發病原因，對S組產婦進行椎管內分娩鎮痛，發現不同時間點S 組VAS 評分和C 組的比較，差異有統計學意義（P<0.05），存在時間和交互效應（P<0.05），表明椎管內阻滯有效減輕分娩疼痛，S 組椎管內加用舒芬太尼阻滯，保證了分娩鎮痛的質量，因為舒芬太尼的高脂溶性，蛛網膜下腔注射后直接作用于脊髓后角的阿片受體發揮作用，且無論蛛網膜下腔還是硬膜外腔應用小劑量阿片類藥物均能增強局麻藥的鎮痛效果［22］。不同時間點S 組Foxp3、IL-17 濃度，Treg 細胞、Th17 細胞百分比和C 組的比較，差異有統計學意義（P<0.05），存在時間和交互效應（P<0.05），表明經舒芬太尼復合羅哌卡因椎管內阻滯后，外周血中Foxp3 高表達，IL-17 低表達，Treg 細胞比例升高，Th17 細胞比例降低，可能為椎管內阻滯與舒芬太尼抑炎作用疊加，有效調控了IL-17 和Foxp3 的表達［13］，使Treg/Th17 細胞比例平衡化，減輕炎癥反應［10］。產后第3 天S 組EPDS 評分低于C 組（P<0.05），推測椎管內阻滯可能通過緩解分娩疼痛，降低產婦對疼痛應激引起的IL-17 釋放，增加Foxp3 合成，使Treg/Th17 細胞比例趨于平衡，減輕炎癥反應，減少神經元損傷，提高分娩過程的舒適度，從而減少產后抑郁癥的發生［23-24］。產后第42 天，S 組產后EPDS 評分低于C 組（P<0.05），綜上推測可能舒芬太尼復合羅哌卡因椎管內分娩鎮痛有效防止了急性產痛向慢性疼痛的轉變，另外考慮可能還有些時間推移因素，產婦在產后第42 天抑郁發生少，抑郁伴隨的炎性反應弱。全程導樂是現代自然分娩必備的要求，研究發現對減輕產后抑郁有益［25］。S 組雖然產程時間延長，且有一些不良反應，如低血壓、皮膚瘙癢，但是均在產婦可忍受范圍內，最重要的是新生兒出生后Apgar 評分不受影響，因此產婦對整個分娩鎮痛過程比較滿意。

綜上所述，分娩疼痛下調Foxp3，上調IL-17，使Treg/Th17 細胞比例失衡，致炎癥反應加劇，神經元損傷，可能與產后抑郁癥發病相關。舒芬太尼復合羅哌卡因椎管內分娩鎮痛，有效調控Foxp3 和IL-17 表達，使Treg/Th17 細胞比例趨于平衡，有助于降低產后抑郁的發生。