電風暴的發病機制及治療進展*

喬鵬飛,陳安寶,李 芳,文 靜,孫圣杰

(昆明醫科大學第二附屬醫院,云南 昆明 650000)

電風暴(ES)又稱室速/室顫風暴、交感風暴、兒茶酚胺風暴、埋藏式心律轉復除顫器(ICD) ES、心室ES。1994年KIM等[1]在一項起搏器植入術的研究中發現患者頻繁出現室速和室顫,隨后外國學者將其定義為電風暴[2]。2006年歐洲《室性心律失常的診療和 SCD 預防指南》將ES定義為 24 h 內自發的室速/室顫≥2 次,并需要緊急治療的臨床癥候群。之后,因ICD的廣泛應用及對ES的研究深入,2020年《中國室性心律失常治療指南》將ES定義為:24 h內持續性室速/室顫反復發作3次或以上,需要治療干預以終止發作[3]。ES反復發作明顯增加患者的再住院率和死亡率,因此如何減少ES的反復發作至關重要[4]。ES終止的標準目前未明確定義,外國學者認為經治療后2周內未再次出現室性心律失常,可視為ES終止發作[5]。

1 發病原因

導致ES的病因很多,可大致分為器質性心臟病、非器質性心臟病、先天性心律失常、嚴重的水電解質代謝紊亂或藥物中毒。器質性心臟病是引起ES的常見病因,尤其冠心病急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、穩定型或不穩定型心絞痛或反復冠狀動脈痙攣等最為常見[6],嚴重心力衰竭患者也可出現ES[7]。ES在非器質性心臟病中并不常見,但仍有報道非器質性心臟病患者中也觀察到ES的發生,如馬繼芳等[8]發現1例患者因發熱誘發ES。急性中毒所致嚴重心肌損傷也可導致ES,ELMAHROUK等[9]報道烏頭堿中毒導致心室ES的發生。在遺傳性心律失常如長QT綜合征[10]、短QT綜合征、Brugada 綜合征等患者,也可發生ES。此外,嚴重的水電解質紊亂[11]、新型冠狀病毒感染導致的全身炎癥反應綜合征患者[12]也有報道發生了ES。

2 發病機制

ES的發病機制復雜,目前研究已證實心肌損傷、神經體液變化、希-普氏束傳導異常、鈣通道異常等是引起ES的主要原因。

2.1心肌損傷 在急性心肌梗死中,心室肌細胞電生理異常是ES發生的基礎,缺血梗死導致心肌細胞去神經支配從而呈現高敏感現象,誘發室性心律失常。此外,梗死灶神經細胞再生主要以交感神經再生為主,使心肌梗死灶周圍更易出現異位起搏[13]。

2.2自主神經功能失調 交感和副交感神經的作用可在神經心肌突觸連接前后互相影響。自主神經系統平衡失調,交感神經重構(功能障礙、神經芽生)、中樞神經調節異常等都會引起室性心律失常的發生。其中,交感神經過度興奮是ES啟動和維持的關鍵,交感神經過度興奮(如心肌梗死、重大創傷、手術、情緒激動等)可使內源性兒茶酚胺分泌急速增加,刺激心肌細胞膜上起鈉離子、鈣離子內流,鉀離子外流,使心肌細胞動作電位延長,誘發惡性心律失常。此外,當患者發生ES時,治療中電除顫的應用也會導致交感神經過度興奮及心肌電生理活動異常,造成反復ES發作、頻繁除顫的惡性循環[14]。

2.3希-普氏束傳導異常 動物實驗證實,無論是否存在結構性心臟病,心室顫動容易被反復出現、聯律間期較短、形態固定的室早誘發,而觸發室顫的室早最常見發生于浦肯野纖維和右室流出道,與觸發活動尤其是室早后除極有關[15]。國內學者在動物模型上證實,希-普氏束發生異位電沖動不僅在室速/室顫時起重要的觸發和驅動作用,還可逆向傳導,阻滯房室前傳,促使室速/室顫反復發作,表現為ES[16]。

2.4心肌細胞鈣代謝異常 在反復ICD電擊誘發ES兔模型中,反復發作的室顫影響細胞內鈣的代謝,引起鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ顯著激活和磷酸蛋白去磷酸化,磷蛋白去磷酸化,蛋白磷酸酶1和2A表達增加。導致心肌細胞內鈣蓄積和細胞凋亡,不僅使心肌細胞更容易出現電生理異常導致反復發生心室顫動,也可以損傷左心室泵功能,使左室射血分數下降,造成心力衰竭[17]。

3 治療進展

ES發生時反復且頑固的心室顫動會導致患者迅速出現嚴重的血流動力學障礙。因此,應第一時間評估患者生命體征,及時給予電除顫、藥物、射頻消融等治療,同時積極治療原發病并尋找和糾正誘發因素。電除顫是ES的基本治療措施,在患者出現持續的多形性室速/室顫時,應立即予以電復律或除顫[3]。但是,頻繁的電除顫會損傷心肌、興奮交感神經,使多形性室速/室顫反復出現,造成惡性循環[18]。因此,電除顫應聯合其他方法治療ES。

3.1藥物治療 所有持續性多形性室速/室顫ES患者均應考慮應用β受體阻滯劑、胺碘酮及利多卡因治療[3]。其中β受體阻滯劑是治療ES的主要方法。

3.1.1β受體阻滯劑 目前,臨床常用的β受體阻滯劑為普萘洛爾及艾司洛爾,但臨床對于優先使用普萘洛爾還是艾司洛爾尚無定論。

艾司洛爾分布半衰期及清除半衰期短,且基本不會在體內蓄積,與β1受體結合后,產生廣泛的離子通道作用,發揮穩定膜電位、減慢心率、逆轉交感神經的激活和過度興奮,從而緩解或逆轉ES。此外,由于艾司洛爾半衰期短,治療中如出現泵功能衰竭、血壓下降的情況時能夠在短時間內通過調整劑量或停止用藥,避免不良反應出現,安全性相對較好。在一項關于烏頭堿中毒至心室ES的研究中,使用艾司洛爾控制ES的患者較使用胺碘酮組治療有效率明顯上升,且不良反應未見增多[19]。此外,一項關于艾司洛爾治療ES的meta分析中,艾司洛爾治療組211例ES患者在電除顫次數上明顯少于對照組,且更不容易出現Ⅲ度房室傳導阻滯,在降低血壓作用上與對照組也未見明顯差異。證明艾司洛爾相比于傳統的胺碘酮/利多卡因治療療效更好且更安全[20]。研究也已證明艾司洛爾相比于傳統的胺碘酮/利多卡因治療,能夠減少患者在院期間的除顫次數和死亡率[21]。

而普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑,可以有效阻滯β1受體及β2受體,降低交感神經張力,平衡細胞膜上離子通道,從而發揮抗心律失常作用。在ES患者中,反復的室速或室顫可導致心力衰竭,從而使β1數量受體下調,β2數量受體上調[22],使心肌細胞興奮性增高,更易出現異位起搏。且β2受體激活可導致低鉀血癥,增加QT間期和心室肌復極離散度,使患者更容易出現心律失常。因此針對患者的β2受體阻滯控制對其心律失常的控制至關重要[23],而普萘洛爾作為一種非選擇性的β受體阻滯劑,可以發揮阻滯β2受體作用,減少心律失常的發生,使ES患者獲益。此外,普萘洛爾可能會更有效地改變ES并發心力衰竭患者的心臟去甲腎上腺素能神經傳遞,并減輕反射性交感神經的激活,調節自主神經功能,從而終止ES發作。同時,普萘洛爾在藥代動力學方面具有高度的親脂性,更易透過血腦屏障,可能具有更大的中樞交感神經抑制作用[24]。在一項關于60例ICD植入術后ES患者的研究中,30例接受胺碘酮聯合普萘洛爾治療的患者其ES的終止率及終止時間明顯小于30例胺碘酮聯合美托洛爾的患者[25]。在另一項病例報道中,1例60歲的ES患者經胺碘酮聯合艾司洛爾治療后未能終止ES,而換用普萘洛爾聯合胺碘酮后取得了良好的效果,在入院72 h后患者未再次出現室速或室顫[26]。

3.1.2胺碘酮與利多卡因 在β受體阻滯劑抑制交感神經興奮的同時,也應使用胺碘酮及利多卡因控制心律失常。胺碘酮聯合利多卡因治療心律失常的機制主要是由于同時阻斷鉀鈉通道。胺碘酮的阻斷作用主要為鉀通道,對鈉通道的阻斷作用較弱。通過加入利多卡因強鈉通道阻斷作用,增強胺碘酮抗心律失常的作用[3,27]。實驗表明,在無法使用β阻劑的42例ES患者身上,26例患者經過利多卡因聯合胺碘酮治療恢復了竇性心律。此外,但值得注意的是,15例只接受利多卡因治療的患者左室射血分數較前明顯改善[28]。但是胺碘酮本身可能導致尖端扭轉性心動過速,盡管其發生率遠低于其他QT間期延長抗心律失常藥,但用藥時仍需慎重。此外,對于ICD植入后ES的患者,長期服用胺碘酮控制心率避免異常放電也許并不合適,長期服用胺碘酮可能導致嚴重的肺部疾患,這些不良反應的發生率可能與服藥時常、年齡及既往肺部疾病相關[29]。

3.1.3鹽酸尼非卡蘭 鹽酸尼非卡蘭是一種單純的K+通道阻滯劑,低濃度時阻斷瞬時延遲整流K+通道(IKr ),高濃度時同時阻斷內向整流K+通道和外向整流K+通道,可使心肌細胞動作電位復極時程延長,從而發揮抗心律失常作用。而對Ca2+通道、Na+通道及β受體不產生作用,因此不影響心肌細胞動作電位幅度、去極化及傳導速度,也不影響心功能[30-32]。常用于常規抗心律失常藥物無效的嚴重室性心律失常(室速、室顫)。在一項關于ICD植入后ES的研究中,對10例發生ES的患者使用深度鎮靜聯合β受體阻滯劑治療后,6例患者仍未能終止ES,加用尼非卡蘭[負荷輸注0.1～ 0.3 mg/kg,持續5 min,維持劑量0.2～0.4 mg/(kg·h)]后6例患者均終止ES發作,且未見嚴重不良反應。證明短期靜脈注射尼非卡蘭是治療ES的有效和安全的方法[33]。另一項病例報道中,1例冠狀動脈搭橋術后發生ES的患者在接受胺碘酮、利多卡因及β受體阻滯劑治療后仍未終止,加用尼非卡蘭治療后ES終止,也表明尼非卡蘭對于ES的療效。值得注意的是,由于心室壁各心肌細胞IKr的不均一性,尼非卡蘭可使QT間隙延長(當 QT 間期超過 0.6 s 時,出現尖端扭轉型室性心動過速的風險顯著增加),導致尖端扭轉型室性心動過速。因此,應在用藥期間對 QT/QTc 進行監測[32]。

3.2鎮靜治療 交感神經過度興奮是ES啟動和維持的關鍵,而鎮靜治療可以有效抑制交感神經過度興奮,阻斷室顫-除顫-交感神經過度興奮-室顫的惡性循環,因此在ES的治療中也占有重要地位。有研究指出,地西泮聯合艾司洛爾治療ES,取得了良好的效果[34],后有學者報道了使用艾司洛爾聯合咪達唑侖治療ES,相對地西泮而言,咪達唑侖起效快、半衰期短、相對安全,在ES控制后改用口服艾司唑侖,也取得了不錯的療效[35-36]。在另一項關于74例ES患者的研究中,除都接受抗心律失常藥物治療外,接受右美托咪定組的38例患者,相比于36例未接收右美托咪定的患者,右美托咪定治療患者ES終止率更高(39%vs.89%,P<0.001),出院時存活率更高(66%vs.92%,P=0.01),出院后12個月時存活率也更高(29%vs.67%,P=0.001)[37]。

深度鎮靜也為控制心律失常的有效治療選擇。2020年一項研究表明,對于116例ES患者使用靜脈速效催眠劑、速效神經肌肉阻斷藥物和阿片類藥物以維持深度鎮靜及機械通氣支持后,55例患者(47.4%)在15 min內終止了ES,相對于未在15 min內終止ES發作的患者降低了55%的死亡率,且對遠期預后無明顯影響[38]。但對于未在15 min內終止ES發作的患者,建議采取其他措施。但目前關于深度鎮靜治療ES的臨床證據很少,而且是基于病例報告的。因此深度鎮靜治療ES仍需進一步研究。

3.3埋藏式心律轉復除顫器(ICD)與心臟再同步復律除顫器(CRT-D)治療 在2020室性心律失常中國專家共識中對于持續室速/室顫患者,預期壽命大于1年以上者推薦植入ICD治療(Ⅰ類推薦,證據級別B),指南認為埋藏式心律轉復除顫器治療是對于持續性多形性室速/室顫患者的主要治療措施。對于有可能在短時間內再發持續性多形性室速/室顫,但不適合植入ICD的患者,可考慮穿戴式心律轉復除顫器治療[3]。但是ICD治療前需全面評估,明確埋藏式心律轉復除顫器植入標準,并做好起搏器編程管理,避免頻繁放電、無效放電(有報道指出,在長期隨訪的回顧性分析中,多達22%的電擊總量是不合適的[39])導致的患者痛苦、焦慮、抑郁[40-41],并誘發ICD植入后ES。心臟再同步化治療(CRT)可能通過改善房室同步性和左心室功能,減少逆向重塑、功能性二尖瓣反流和室間隔運動障礙來預防ES的發作。對于左心功能不全、心力衰竭的患者,CRT-D與相對于植入ICD患者發生ES的風險降低45%。根據實驗數據,CRT可能對ES患者有保護作用,如果CRT植入后出現臨床癥狀改善和心臟功能好轉,這種保護作用甚至更大[42]。

3.4導管消融術(CA)及立體定向放射治療(SBRT) 反復發作的多形性室速/室顫的患者,如果觸發室速/室顫的室早形態僅有1種或少數幾種,可考慮導管消融治療(Ⅰ類推薦,證據級別B)[3]。在一項單中心回顧性分析中指出CA對大多數患者來說是一種有效的ES治療方法,在95例患者中,所有臨床室性心律失常在7 d內都得到了完全抑制。在中位數22個月的長期隨訪中87例患者(92%)沒有ES,63例患者(66%)沒有室性心律失常。在接受胺碘酮治療的患者中,在隨訪結束時,每例患者的平均每日劑量從350 mg/d下降到225 mg/d。在這部分人群中完全預防ES復發的證據表明,CA在長期內具有保護作用,這可能有助于提高生存率[43]。在另一項關于用藥物控制ES發作或使用導管消融控制ES發作的研究中,學者通過對259例因各種原因發生ES患者的觀察結果表明,CA對于減少ES的發生更有益,特別是使用胺碘酮的患者或長VT間隙的患者[44]。立體定向放射治療(SBRT)也已被證明是治療難治性室性心動過速的有效方法。有學者在對10例心力衰竭合并ICD植入術后發生ES的患者行SBRT治療,明顯減少了ICD放電和VT的發生時間[45],但此研究為小樣本研究,其結論仍有待進一步觀察。

3.5介入治療 交感神經過度興奮強烈影響室性心動過速的持續性、誘導的難易性和心室顫動的持續,因此,在幾個不同的水平中斷自主神經系統可能能夠控制ES[46]。目前,有學者認為,在藥物或CA手段難以控制的ES中,可以通過左心交感神經去支配手段控制ES[46]。其中,早期超聲引導下星狀神經節阻滯麻醉(GSB)可以有效減輕交感神經張力,且該手段簡便易行,能有效減少心律失常發生情況,為后續治療爭取時間[47]。有學者在一項回顧性研究中觀察到,使用超聲下星狀神經節阻滯麻醉的33例ES患者發生室性心律失常的概率下降了92.0%,室性心動過速概率下降了99.0%,體外除顫或ICD放電下降了76.0%,30 d死亡率下降至12.9%,且未發現明顯的不良事件[48]。最新的一項單中心長時間小樣本的觀察研究結果也指出,使用超聲引導的麻醉神經節星形阻滯(GSB)局部抑制交感神經活動治療ES的方法一直表現出穩定、高效的療效和極高的安全性。然而,實際療效必須在雙盲研究中得到證明,才能使該方法廣泛應用于臨床實踐[48]。左胸腔鏡下交感神經切除術(VATSG)已被國外報道能夠有效地抑制難治性ES,而無任何與手術相關的死亡率或顯著的長期疾病。但此報道只是單中心、小樣本、回顧性的觀察,其結果仍需進一步研究[49]。除VATSG外,也有國外學者認為連續左椎旁入路輸送局部麻醉劑直接阻斷心臟交感神經纖維似乎足以實現交感神經阻滯以改善藥物難治性室性快速心律失常,且此方法手術難度更小,并發癥更少,患者體驗更好,但具體療效仍需進一步研究觀察[50]。此外,近期關于去腎交感神經治療復發性室性心律失常的meta分析也指出,去腎交感神經治療似乎是一種安全有效的治療策略,適用于既往抗心律失常藥物治療失敗且導管消融治療復發性室性心律失常和ES的患者[52]。但此觀察結論仍需進一步證實。

4 結語與展望

隨著現代社會心血管疾病發生率的不斷上升,ES的發病率也逐年上升,ES是多種疾病的嚴重預后不良因素,會增加患者的住院時長、不良心血管事件發生率及死亡率。而ES的發病機制目前仍不特別清楚,目前研究都證實交感神經在ES的發病機制中起到了重要作用。但是,具體的分子生物機制仍需進一步研究。在ES的治療中,除目前指南推薦的β受體阻滯劑、抗心律失常藥物、ICD及導管消融之外,圍繞降低交感神經的深度鎮靜、星狀神經節阻滯麻醉及胸腔鏡下交感神經切除術也越來越被重視,成為下一步治療的新方向。但是,目前大多數研究都是小樣本的單中心回顧性研究,且國內開展較少,仍需進一步研究明確其療效。總之,隨著現代科學技術和人民生活水平的進一步提高,相信對于ES的認識和治療會取得進一步發展。