乳腺癌患者焦慮抑郁水平現狀及研究進展*

唐芊芊,陸永奎,農 麗 綜述,竇文蔚,李錦婷 審校

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺及骨、軟組織腫瘤內科,南寧 530021)

乳腺癌是女性常見的癌癥類型,其發病率(11.7%)逐年上升,已超過了肺癌(11.4%)和前列腺癌(11.0%),位居全世界女性惡性腫瘤首位[1],其中我國女性乳腺癌占新診斷癌癥總人數的19.9%,發病年齡逐漸年輕化[2]。基于癌癥篩查的普及及診療技術的快速進步,乳腺癌治療后5年及10年生存率均可達到80%以上[3]。隨著國內心理社會腫瘤學研究的興起,腫瘤患者的心理和行為因素逐漸得到重視,眾多學者開始關注心理因素在惡性腫瘤的發生、發展和預后中的作用[4]。由于術后形體的改變、放化療副作用及工作壓力、經濟壓力等,患者不僅面臨著疾病本身及治療帶來的生理癥狀,而且需要承受復發的恐懼及醫療負擔等心理社會挑戰,在長期的不良刺激下患者可能會出現一系列心理問題[5-6]。焦慮和抑郁是乳腺癌患者診療過程中常見的情緒障礙,影響患者的治療效果及生活質量、免疫系統功能(包括細胞免疫和體液免疫),增加乳腺癌復發和轉移的風險,甚至縮短生存時間,增加癌癥死亡率[7-8]。既往國內關于乳腺癌患者焦慮抑郁的綜述較少,臨床上對焦慮、抑郁癥狀往往忽視和管理不足。本文對近年來乳腺癌患者焦慮抑郁的相關研究進行了綜述,以期為臨床上改善患者焦慮抑郁水平,提高生存質量提供參考依據。

1 乳腺癌患者焦慮、抑郁現狀

與健康人及其他婦科腫瘤患者相比,乳腺癌患者并發焦慮、抑郁的風險更高[9-11]。MAASS等[9]調查了乳腺癌患者和健康人焦慮抑郁的患病率,結果顯示乳腺癌患者焦慮(18.6%)、抑郁(10.6%)的患病率高于健康人(16.3%、4.9%),其中處于嚴重焦慮和嚴重抑郁程度的比例明顯高于健康人。根據BURGESS等[12]的研究,在確診乳腺癌時焦慮抑郁的患病率較高,達33%,確診后1年升高至48%,但在之后的2～5年內逐漸下降,分別為25%、23%、22%和15%,提示隨著治療及生存期的延長,患者對不良刺激的自我調節能力逐漸恢復,進而達到一定的適應狀態,其焦慮、抑郁的癥狀逐漸緩解。FAYE-SCHJ?LL等[13]對293例乳腺癌患者進行長期隨訪發現,焦慮抑郁的患病率在確診時最高,為29.4%,確診1年(焦慮 21.2%;抑郁 7.9%)后有所下降,但在3年(焦慮23.1%;抑郁8.6%)和5年(焦慮26.3%;抑郁9.6%)后略有上升。由于化療療效的不確定性和毒副作用給患者造成了巨大的心理壓力,焦慮和抑郁癥狀更為常見,HAJJ等[14]的研究發現乳腺癌化療患者焦慮的患病率高達56.2%,抑郁的患病率為43.4%。隨著乳腺癌年輕化趨勢,年輕的患者伴發焦慮抑郁的可能性高于年長的患者。LAN等[15]前瞻性納入114例年齡在35歲以下的中國乳腺癌術后患者,8.8%的患者出現中等程度以上焦慮,23.7%的患者出現中等程度以上抑郁。

2 乳腺癌患者焦慮、抑郁的影響因素

獨居、文化程度、未婚、職業、手術及診療方案等各方面不良刺激都可能影響患者的心理應對能力。乳腺癌的確診本身就是一種不良刺激,治療療效的不確定及治療時間的長期性、術后性征的變化、社交及工作的限制、治療副作用、疼痛及經濟壓力等因素均可能加重患者身體及心理上的負擔,進而導致心理障礙的出現[16]。NAKAMURA等[7]和HAJJ等[14]的研究證實乳腺癌患者化療期間抑郁和焦慮的發生率遠遠高于化療前,其嚴重程度與未婚、社交活動減少及睡眠質量低下呈正相關。年輕的乳腺癌患者較為重視自身的形象,疾病或術后導致第二性征的改變、對婚姻及生育的擔憂加重了患者的心理壓力,BERHILI等[17]的研究證實接受保乳手術的患者發生焦慮抑郁的風險低于接受根治性乳房切除術的患者。此外,年齡、婚姻狀況、疾病分期、家庭月收入及受教育程度也會影響焦慮、抑郁的發生[18]。有學者[19-20]研究提示喪偶、老年女性及受教育程度低的乳腺癌患者焦慮、抑郁的發生率較高,與生活質量呈負相關。

3 乳腺癌患者焦慮、抑郁的病理生理學研究

疾病本身及治療帶來的生理及心理各方面不良刺激均可對患者的免疫系統產生影響,在長期或嚴重的應激狀態下可促進腫瘤的發生、血管生成和轉移擴散,影響治療效果及預后,導致身體自我調節功能及生存質量的降低,增加死亡風險[21]。機體炎癥水平的變化與癌癥相關痛苦存在明顯的聯系,有研究發現乳腺癌早期治療(如手術、放療和化療)后炎癥細胞因子[干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]和C反應蛋白表達水平的改變與焦慮、抑郁癥狀的發生及嚴重程度存在縱向相關性,特別是在接受化療的患者中其相關性表現明顯[21]。此外,焦慮抑郁癥狀的出現可能激活兒茶酚胺和GCs產生的生理通路,抑制自然殺傷細胞活性,降低CD3+、CD4+表達水平,CD4+/CD8+比值下降,從而抑制細胞介導免疫[22]。此外,焦慮抑郁等心理痛苦的出現與癌癥患者體內的行為、神經內分泌途徑和交感神經系統相關[23]。具體表現為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活,導致調節情緒和新陳代謝的基因表達發生變化,血漿皮質醇和去甲腎上腺素水平升高。隨著疾病的進展及治療不良反應的增加,皮質醇和去甲腎上腺素調節失衡,導致焦慮抑郁等負性情感的發生及加重[24]。另外,敏感性相關基因變異(FKBP5 rs9394309,NR3C2 rs5525 和 CRHR1 rs12944712)與乳腺癌患者疲勞、焦慮和抑郁心理癥狀的嚴重程度有關[25],TNF-α中的2個單核苷酸多態性(SNP)位點(rs1799964和rs3093662)、兒茶酚-O-甲基轉移酶中的rs4680及FK506結合蛋白5中的3個SNP位點(FKBP5-rs1360780;rs9296158;rs9470080)可能與焦慮水平存在相關性,IL-1β中的等位基因(rs1800795;rs2069840)、IFN-γ受體1中的rs9376268及腦源性神經營養因子的rs6265可能與較高的抑郁風險相關[26]。有研究推測多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)、血清素(5-HT)和犬尿氨酸(KYN)水平的改變可能使乳腺癌患者更易產生焦慮和抑郁[27]。雖然炎癥和乳腺癌焦慮、抑郁可能是雙向相關的[16],但尚未得到充分研究,關于大腦對慢性應激(焦慮抑郁)作出的反應與腫瘤微環境之間的聯系仍了解甚少。

4 乳腺癌患者焦慮、抑郁的篩查

一些指南和研究強調了焦慮、抑郁篩查及管理對乳腺癌預后的重要性,為患者提供高質量的綜合性服務已成為腫瘤臨床工作的最主要目標,建議對乳腺癌患者焦慮、抑郁癥狀進行合理的評估和常規篩查,并進行針對性干預[4,20]。根據ABU-ODAH等[28]的研究,96.8%的癌癥患者存在中等程度以上的護理支持需求,包括日常生活、身體和心理等方面的需求,其中近90%的患者存在焦慮、抑郁癥狀[28]。目前常用于焦慮、抑郁篩查的是自我報告量表評估[29],有效的評估工具包括:心理痛苦溫度計(DT)、醫院焦慮抑郁量表(HADS)、焦慮自評量表(SAS)、廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)、抑郁自評量表(SDS)、流行病學研究中心抑郁量表(CES-D)、貝克抑郁量表(BDI)和愛丁堡抑郁量表(EDS)等[9,12-15,30-31]。此外,國內ZHANG等[32]的研究發現存在焦慮、抑郁癥狀的女性在癌癥(乳腺癌和宮頸癌)的篩查中容易漏診。因此診斷焦慮、抑郁的人群可能是乳腺癌的高危人群,應提高焦慮和抑郁的篩查,以提高癌癥篩查率。然而,在我國對乳腺癌高危人群或乳腺癌確診患者進行焦慮、抑郁癥狀的早期篩查仍存在一定的限制,因為焦慮、抑郁的早期表現是情緒低落,在臨床上易認為是患者正常的情緒反應而被忽視。

5 乳腺癌患者焦慮抑郁的治療及預后

5.1 藥物干預

使用藥物治療和非藥物治療的方式均可預防或減輕乳腺癌患者的焦慮、抑郁癥狀。一些藥物治療方案已在臨床研究中被證實對乳腺癌患者焦慮抑郁癥狀有明顯的改善作用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑和依西酞普蘭可有效緩解乳腺癌焦慮抑郁癥狀,明顯改善患者的生活質量,且耐受性良好,可成為改善心理行為失調、提高生存質量的治療選擇[33-34]。特異性抗抑郁藥細胞色素P4502D6(CYP2D6)抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀)可對內分泌藥物他莫昔芬的藥物療效產生很大的干擾,甚至可能增加乳腺癌復發轉移和死亡的可能性,因此乳腺癌患者在選擇該類藥物時應考慮是否有聯合他莫昔芬的使用[35]。與褪黑素能受體和5-羥色胺能受體亞型(5-HT2b、5-HT2C)結合的新型抗抑郁藥物阿格美拉汀在臨床上也開始得到廣泛使用[36],但上述藥物在乳腺癌焦慮抑郁的治療療效仍需要納入更多的患者或進行多中心的臨床試驗來證實。

5.2 非藥物干預

非藥物干預治療通常指運動治療、音樂治療和心理干預治療等,與藥物治療相比,其干預手段易被臨床醫護人員掌握及患者接受,不會對乳腺癌的臨床治療產生干擾或出現額外的毒副作用[37-43]。虛擬現實(VR)技術應用于當前醫療中,能有效分散患者的注意力,從而改善治療相關的痛苦及減少心理負擔[37]。對于新確診的乳腺癌患者,早期心理干預不僅可以有效預防疲乏、焦慮、抑郁及失眠等心理問題的發生,而且能提高患者的免疫功能。與未接受心理干預的患者相比,接受早期心理干預的患者促炎因子信號的表達明顯降低,其特點是自然殺傷細胞活性恢復速率明顯加快,TNF-α表達水平降低,IL-6和IFN-γ表達水平升高[38]。國內有研究表明為期12周的以認知行為治療為基礎的管理干預在治療后、治療后1個月及3個月均可提高乳腺癌患者的睡眠質量,減輕焦慮和抑郁癥狀[39]。八段錦及針灸是中醫學的傳統療法,通過運動干預或針灸能明顯改善乳腺癌患者的焦慮、抑郁及睡眠障礙,減少疲勞對認知功能的負面影響[41-42]。隨著互聯網的快速發展,通過電子郵件和電話等網絡方式進行心理行為干預及癥狀管理受到廣泛關注[40,43]。隨著國內心理社會腫瘤學的興起,臨床上對乳腺癌患者心理問題開始得到重視,期待未來有更多關于非藥物治療的研究從明確乳腺癌患者發生焦慮、抑郁的具體危險因素出發,結合心理社會行為和精神藥理學,制訂適當的干預和預防方法,從而提供最佳的預防效果。

6 小 結

綜上所述,乳腺癌患者普遍存在焦慮、抑郁癥狀,臨床上對患者未被滿足的支持護理開始得到重視,將心理社會領域的內容結合到乳腺癌的綜合治療及全程管理中是醫學發展的必然[20]。早期實施焦慮抑郁篩查可以早期識別患者未被滿足的支持性護理需求,通過有效的應對策略來預防和管理心理問題,藥物治療和心理干預均可用于焦慮、抑郁癥狀的改善[44]。在乳腺癌全程管理中應采用腫瘤、心理、藥理等多學科協作治療,基于支持患者表達、提高認知和正念的干預可能對心理和癌癥預后有益。一項針對焦慮抑郁癥狀是否接受相應治療的研究發現,60.4%的患者選擇藥物治療,僅有26.3%的患者選擇接受心理支持干預[45],且高中或以下文化程度的患者接受心理咨詢(OR=0.43,95%CI:0.19～0.95)和中西醫結合服務(OR=0.30,95%CI:0.12～0.72)的可能性低于受教育程度較高的患者[46]。目前我國對于乳腺癌患者焦慮抑郁的研究存在以下問題:(1)雖然多項研究強調了心理因素的重要性,但臨床上對于乳腺癌患者焦慮、抑郁的識別率及重視仍然很低;(2)針對不同人群心理癥狀的評估工具眾多,且信效度存在較大差異;(3)受國內傳統文化的影響,患者對心理問題常處于逃避態度,因此對焦慮抑郁的早期篩查受到一定的限制;(4)焦慮抑郁的發生對乳腺癌的影響及相關分子機制仍需進一步的研究;(5)我國心理干預效果的臨床資料相對匱乏,缺乏說服力,針對乳腺癌患者的標準化心理干預模式還未建立;(6)對于社會心理干預在調節乳腺癌患者心理適應方面的作用我國尚處于發展階段,很少將社會心理干預作用與應激生理變化、免疫變化及對生活質量的長期影響進行研究等。

未來可以從以下幾個方面展開深入研究:(1)對國外已開發的心理癥狀評估量表進行中文版翻譯,在我國評估乳腺癌心理篩查研究中進行信效度驗證;(2)著眼于心理干預治療具體的作用機制,對心理干預治療組采取更密集的干預措施,或者針對心理困擾程度高的患者進行大樣本、多中心、隨機臨床試驗,并對其模式進行指導調整,以便更好地指導腫瘤心理干預在臨床實踐中的應用;(3)基于我國的家庭模式結構,充分發揮家屬優勢,探索強化家屬參與的心理疏導模式對乳腺癌患者的康復作用;(4)結合我國傳統的中醫針灸技術,鼓勵將中醫穴位按摩或中頻脈沖電刺激穴位融入乳腺癌常規護理當中,有望為改善乳腺癌患者心理狀態,減輕痛苦提供新策略;(5)腫瘤臨床醫生及護理人員應對乳腺癌患者心理評估與篩查開展知識宣教與支持,提高患者個人、家庭及社會對心理癥狀評估和預防篩查的重視程度,有望為乳腺癌的整體診療和全程管理提供新的治療理論。